Содержание цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших мультисистемный воспалительный синдром, связанный с SARS-CoV-2

• Обухова Ольга Олеговна
• Рябиченко Татьяна Ивановна
• Скосырева Галина Александровна
• Горбенко Ольга Михайловна
• Изюмов Александр Олегович
• Карцева Татьяна Валерьевна
• Воевода Михаил Иванович

Резюме

Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) - достаточно редкое патологическое состояние у детей, связанное с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Вопрос, связанный с особенностями патогенеза MIS-C у детей, исследован недостаточно и требует дальнейшего изучения для выявления маркеров риска развития иммунодеструктивных процессов.

Цель исследования - анализ содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2.

Материал и методы. Обследован 101 ребенок от 2 до 17 лет, в том числе 77 детей с подтвержденным диагнозом MIS-C, связанным с SARS-CoV-2. Сформированы 3 группы: 1-я группа - с подтвержденным диагнозом MIS-C, связанным с SARS-CoV-2, при поступлении в стационар; 2-я группа - дети, перенесшие MIS-C, связанный с SARS-CoV-2, и прошедшие курс реабилитации амбулаторно; 3-я группа - группа сравнения. Группы сопоставимы по возрасту. Всем детям проведено определение концентраций цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) 4, ИЛ-6, ИЛ-17А, хемотаксического белка моноцитов-1 (МСР-1), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови, которое выполняли с использованием коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа производства ООО "Вектор-Бест" (Россия) по инструкции производителя. Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием пакета прикладных программ Statistiсa 10.0. При статистической обработке использовались z-критерий и критерий множественного сравнения Ньюмена-Кейлса. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Установлено, что сывороточные концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17А, МСР-1, VEGF как в начальном периоде MIS-C, так и в постреабилитационном периоде увеличены относительно результатов группы сравнения. Уровень ИЛ-17А в отдаленном периоде после перенесенного MIS-C достоверно превышал значения этого цитокина в острый период заболевания.

Заключение. Определение в сыворотке крови уровней ИЛ-17А и MCP-1 может быть дополнительным критерием оценки риска развития аутореактивных процессов у детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2, в отдаленном периоде.

Ключевые слова:дети; коронавирусная инфекция; постреабилитационный период; цитокины; MIS-C; SARS-CoV-2

Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) - это патологическое состояние, связанное с перенесенной новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), редко развивающееся у детей. Для этого патологического процесса характерны выраженное лихорадочное состояние, полиорганная недостаточность, а также повышенное содержание маркеров воспаления в сыворотке крови [1-4]. На основании того, что клинически MIS-C проявляется обычно через 2-6 нед после перенесенного COVID-19, предлагается расценивать мультисистемный воспалительный синдром как осложнение новой коронавирусной инфекции [5]. Поскольку широкий спектр аутоантител, синтезирующихся в ответ на антигены SARS-CoV-2, имеет тропность к клеткам эндотелия, интерстиция, а также к иммунным клеткам, высказано предположение, что MIS-C является аутоиммунным процессом, индуцируемым новым коронавирусом. Возможное антителозависимое усиление репликации вируса, а также гибель иммунных клеток приводят к развитию шока и полиорганной недостаточности [6].

Предложено несколько подходов к диагностике и определению степени тяжести MIS-C. Различия клинико-лабораторных критериев и особенности патогенеза MIS-C у детей разного возраста исследованы недостаточно, что требует дальнейшего изучения для выявления маркеров риска развития иммунодеструктивных процессов не только в остром, но и в отсроченном периоде [7-11]. Особенности иммунного ответа на антигены вируса SARS-CoV-2 также активно изучаются. Считают, что MIS-C у детей - это, по всей видимости, отдельный иммуноопосредованный синдром, спровоцированный SARS-CoV-2, так как к моменту его развития вирус на слизистых оболочках носовой полости и ротоглотки не идентифи­цируется [12].

Возможно, особенностью патогенеза MIS-C является аномальный иммунный ответ на антигены нового коронавируса. При этом клинические проявления MIS-C в определенной степени схожи с проявлениями синдрома Кавасаки, а также синдрома активации макрофагов (MAS) и синдрома избыточного высвобождения цитокинов. Однако в ходе проведенных исследований обнаружены определенные различия иммунного реагирования при MIS-C в сравнении с синдромом Кавасаки и MAS [13, 14]. Механизмы избыточного иммунного реагирования в ответ на SARS-CoV-2 неизвестны. Было высказано предположение, что MIS-C является постинфекционным синдромом, при котором регистрируют более низкую вирусную нагрузку, чем при тяжелом течении COVID-19. В связи с этим имеет место усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности. Таким образом, именно специфический иммунный ответ, а не повышенная репликация вируса, обеспечивает избыточное воспаление [15].

Считают, что для пациентов с MIS-C типичны нейтрофилез и лимфопения, повышение ИЛ-6, ИЛ-10 [16-19]. При MIS-C описано повыше­ние провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17 и интерферона гамма (IFN-γ) [20], а также моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) в зависимости от степени тяжести течения COVID-19 [21]. Несмотря на большое количество исследований, MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, изучен недостаточно.

Цель исследования - анализ содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови детей, перенесших MIS-C, связанный с SARS-CoV-2.

Материал и методы

Проведено ретроспективное сравнительное клиническое исследование. В него был включен 101 ребенок в возрасте от 2 до 17 лет. В том числе с подозрением на MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, обследованы 77 детей, госпитализированных в ГБУЗ НСО "ДГКБ № 3" г. Новосибирска за 2020-2021 гг. Сформированы 3 группы наблюдения.

В 1-ю группу включены 32 ребенка с подтвержденным при поступлении в стационар диагнозом MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2. Средний возраст в группе с "острым MIS-C" составил 7,84±1,02 года.

Во 2-ю группу включены 45 детей, которые перенесли MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, а также прошли курс реабилитации в амбулаторных условиях после выписки из стационара. Длительность реабилитации составила 7-8 нед. Средний возраст детей в группе "постреабилитационного" или "отдаленного периода" после перенесенного MIS-C составил 7,78±0,63 года.

Группу сравнения составили 24 ребенка, поступивших в стационар ГБУЗ НСО "ДГКБСП № 3" с диагнозом "хронический аденоидит, период ремиссии" для оперативного лечения. Длительность ремиссии составила не менее 3 мес. Забор материала проводили до операции. Средний возраст детей в группе сравнения составил 8,12±0,64 года.

Критерием включения пациентов в 1-ю и 2-ю группы было соответствие диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2 [22].

Дополнительным критерием включения в 1-ю группу была необходимость в стационарном лечении. Забор материала для исследования у этой группы проводили в приемном покое до начала лечения.

Дополнительным критерием включения во 2-ю группу была выписка из стационара и окончание 7-8-недельного амбулаторного реабилитационного лечения MIS-C, а также отсутствие острых и обострения хронических вирусных или бактериальных процессов.

Критерием исключения для пациентов обеих групп было несоответствие диагностическим критериям MIS-C, ассоциированного с SARS-CoV-2, в соответствии с критериями ВОЗ [22], а общим для пациентов всех групп, включая группу сравнения, критерием исключения было наличие аутоиммунных, эндокринных или опухолевых процессов в анамнезе.

Детям, поступавшим в ГБУЗ НСО "ДГКБ № 3" с подозрением на развитие MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, проводили тестирование на РНК SARS-CoV-2 в соответствии с рекомендациями Минздрава России [23]. В качестве исследуемого материала использовали соскобы из носо- и ротоглотки. Вирус идентифицировали методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с помощью Набора реагентов для выявления РНК коронавирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (SARS-CoV-2/SARS-CoV) (ООО НПО "ДНК-Технология", Россия). Также исследовали содержание специфических антител класса IgМ и IgG к антигенам SARS-CoV-2 в сыворотке крови. Определение антител классов IgМ и IgG в сыворотке крови осуществляли с помощью наборов реагентов "SARS-CoV-2-IgМ-ИФА-БЕСТ" и "SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ" (АО "Вектор-Бест", Россия) по инструкции производителя.

У пациентов всех групп определяли содержание в сыворотке крови ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17А, МСР-1 (monocyte chemotactic protein 1, моноцитарный хемотаксический белок 1), VEGF (vascular endothelial grow factor, фактор роста эндотелия сосудов) с помощью коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа производства ООО "Вектор-Бест" (Россия) по инструкции производителя. Результаты регистрировали на вертикальном фотометре "Униплан" (Россия) при длине волны 450 нм. Концентрацию цитокинов выражали в пикограммах на миллилитр.

Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека", Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", а также требованиями Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ (ред. от 21.07.2014) "О персональных данных" (вступил в силу с 01.09.2015). У всех законных представителей пациентов (родителей) было получено добровольное информированное согласие на забор биологических жидкостей, а также использование данных исследования в научных целях. Верификацию диагноза проводили врачи специализированного инфекционного отделения ГБУЗ НСО "ДГКБ № 3".

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием лицензионного пакета прикладных программ Statistica v.10.0 (StatSoft, США). Абсолютные значения количественных показателей представлены в виде средних величин и их стандартной ошибки (М±m). Сравнительный анализ количественных показателей проводили с использованием критерия множественного сравнения Ньюмена-Кейлса. Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при 5% уровне значимости (р<0,05).

Результаты и обсуждение

По данным историй болезни детей с MIS-C, ассоциированным с SARS-CoV-2, при поступлении в стационар РНК SARS-CoV-2 в 1-й и 2-й группах наблюдения выявлена только у 12,14% пациентов, у 87,86% РНК вируса в отделяемом ротоглотки и носоглотки не обнаружена. В то же время у всех обследованных детей с MIS-C в сыворотке крови обнаружены антитела класса IgG, специфичные к антигенам SARS-CoV-2 [24].

Состояние детей во 2-й группе в период взятия материала (в постреабилитационный период) расценивали как удовлетворительное. В то же время при оценке качества жизни с помощью анкетирования, а также при осмотре и дополнительном обследовании детей этой группы выявили симптомы, характерные не только для астенического синдрома после перенесенной вирусной инфекции, но и другие состояния, характеризующие аутореактивные, метаболические и интоксикационные процессы. Результаты представлены на рисунке. Практически у всех детей отмечена комбинация 2 симптомов и более, а 95,9% детей отмечали боль в суставах разной интенсивности при физической нагрузке. Практически у такого же количества детей имело место ухудшение памяти, что проявлялось трудностями запоминания и воспроизведения информации, нарушениями стула (в основном в виде запоров), у большинства отмечены резь и боль в глазах. Почти у такого же количества детей выявлены слабость, а также нарушение сна. По данным ультразвукового исследования, более чем у 70% детей имелись признаки гепатоспленомегалии без изменения структуры органов. Более редкими были тошнота, раздражительность, боль в животе.

Выявленные симптомы могут свидетельствовать о наличии аутореактивного компонента воспалительных реакций, сохраняющихся у детей после перенесенного MIS-C, ассоциированного с SARS-CoV-2, в постреабилитационном периоде.

Было проведено исследование уровня некоторых цитокинов в сыворотке крови у детей с MIS-C при поступлении в стационар, а также в постреабилитационном периоде и в группе сравнения. Выбор цитокинов для исследования определялся особенностями их свойств и участия в механизмах развития вирусных инфекций вообще и коронавирусной инфекции COVID-19 в частности.

Уровень ИЛ-4, участвующего в регуляции клеточных иммунных реакций у пациентов из 1-й и 2-й групп, был ниже значения группы сравнения и чуть выше во 2-й группе по сравнению с 1-й, что при определении функции этого цитокина как противовоспалительного представляется логичным, так как после выздоровления детей прошло по меньшей мере 7-8 нед (см. таблицу).

Уровень ИЛ-6, медиатора индукции острофазового ответа, приводящего к развитию местных и системных изменений, включая лихорадку, активацию лейкоцитов и изменения в гемодинамике, наоборот, у пациентов 1-й и 2-й групп был выше, чем в группе сравнения, и достоверно выше в 1-й группе (острая стадия MIS-C) по сравнению с его уровнем у пациентов 2-й группы (постреабилитационный период).

Имеются данные о том, что повышенный уровень MCP-1 выявляли у пациентов с COVID-19, и было доказано, что он является биомаркером, связанным с тяжелым течением заболевания [25]; кроме того, МСР-1 участвует в поддержании нормального рекрутирования иммуноцитов, ремоделировании тканей и в процессах ангиогенеза [26]. В проведенном исследовании установлено, что уровень МСР-1 в обеих основных группах достоверно превышал значения показателя в группе сравнения. При этом при остром MIS-C уровень МСР-1 хотя и был выше, чем в постреабилитационном периоде, но это превышение не было статистически значимым.

Уровни фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в 1-й и 2-й группах достоверно превышали значения показателя группы сравнения (см. таблицу). У детей с острым течением MIS-C среднее значение VEGF было выше, чем в группе постреабилитационного периода, но превышение не было статистически значимым. Возможно, это связано с большими разбросами индивидуальных значений показателя внутри групп. Так, минимальное значение VEGF в 1-й группе определялось как 88,84 пкг/мл, во 2-й группе - 70,04 пкг/мл, а максимальное значение - 1408,51 и 1051,81 пкг/мл соответственно. Таким образом, и в начальном периоде MIS-C, и в периоде после реабилитации отмечались крайне высокие значения показателя, но в группах были дети, у которых значения VEGF были ниже нормативных. В то же время как минимальные, так и максимальные значения показателя в основных группах были сопоставимы между собой.

Средние значения ИЛ-17А в основных группах достоверно превышали уровни цитокина пациентов группы сравнения. ИЛ-17А, провоспалительный цитокин, секретируемый T-лимфоцитами, способен активировать синтез цитокинов, обладающих провоспалительными свойствами, а также активирует молекулы клеточной и межклеточной адгезии и ряда других факторов [27]. Сравнение уровня ИЛ-17А в основных группах между собой неожиданно выявило статистически значимое повышение уровня показателя в постреабилитационном периоде по сравнению с острым периодом MIS-C.

Повышение значений этого показателя, функции которого рассматривают как провоспалительные, безусловно, объяснимо в начальный период MIS-C и может быть расценено как синдром избыточного высвобождения цитокинов, определяющий тяжесть течения коронавирусной инфекции. Однако в постреабилитационный период такое повышение представляется тревожным, поскольку его повышение бывает отражением воспалительного процесса не только инфекционного характера, но и аутоиммунной реакции.

В научной литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что при экспериментальном артрите MCP-1, продуцируемый клетками, присутствующими в суставе, может быть частично ответственным за индуцированную ИЛ-17 миграцию моноцитов; следовательно, эти результаты предполагают, что CCL2/MCP-1 является нижележащей мишенью ИЛ-17, что может быть важно при поражении суставов [28]. Возможно, отражением именно такого процесса является одновременное повышение уровней МСР-1 и ИЛ-17А у детей с симптомами вовлечения суставов в патологический процесс в отдаленном периоде после перенесенного MIS-C.

Заключение

Таким образом, в исследовании было выявлено, что у детей, перенесших MIS-C, ассоциированный с SARS-CoV-2, в постреабилитационном периоде отмечены симптомы, свидетельствующие о сохраняющихся воспалительных процессах в различных органах и системах, в частности опорно-двигательной, нервной, желудочно-кишечном тракте. Особенно тревожными являются признаки вовлеченности в патологический процесс суставов, что проявляется болью в суставах при физической нагрузке более чем у 95% детей в отдаленном периоде после перенесенного MIS-C.

Отмечено значительное повышение уровней ИЛ-6, МСР-1, VEGF и особенно ИЛ-17А в сыворотке крови детей в начальном периоде MIS-C, ассоциированном с SARS-CoV-2, а также у детей, перенесших MIS-C, в постреабилитационом периоде. Достоверное превышение значений ИЛ-17А в постреабилитационном периоде по сравнению с начальным этапом развития MIS-C позволяет рассматривать ИЛ-17А в качестве маркера риска развития аутореактивных процессов, особенно в комбинации с повышенным уровнем МСР-1. Однако такие предположения требуют дальнейшего тщательного анализа и проведения клинико-иммунологических сопоставлений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Хидирова Л.Д., Федорук В.А., Васильев К.О. Роль новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в манифестации мультисистемного воспалительного синдрома // Профилактическая медицина. 2021. Т. 24, № 6. С. 110-115. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed202124061110

2. Hoste L., Van Paemel R., Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review // Eur. J. Pediatr 2021. Vol. 180. P. 2019-2034. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-021-03993-5

3. Schultz C.M., Burke L.A., Kent D.A. A systematic review and meta-analysis of the initial literature regarding COVID-19 symptoms in children in the United States // J. Pediatr. Health Care. 2023. Vol. 37, N 4. P. 425-443. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2023.02.006

4. Ahmed M., Advani S., Moreira A. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: a systematic review // EClinicalMedicine. 2020. Vol. 26. Article ID 100527. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100527

5. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Temporally Associated with COVID. URL: https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf (date of access May 15, 2020).

6. Kamali Aghdam M., Jafari N., Eftekhari K. Novel coronavirus in a 15-day-old neonate with clinical signs of sepsis, a case report // Infect. Dis. (Lond.). 2020. Vol. 52, N 6. P. 427-429. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2020.1747634

7. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in children - United States, February 12-April 2, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 14. P. 422-426. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4

8. Alqahtani J.S., Oyelade T., Aldhahir A.M., Alghamdi S.M., Almehmadi M., Alqahtani A.S. et al. Prevalence, severity and mortality associated with COPD and smoking in patients with COVID-19: a rapid systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 5. Article ID e0233147. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233147

9. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 497-506. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2021756

10. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 229. P. 1054-1062. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30651-4

11. Jones V.G., Mills M., Suarez D., Hogan C.A., Yeh D., Segal J.B. et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case // Hosp. Pediatr. 2020. Vol. 10, N 6. P. 537-540. DOI: https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123

12. Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A., Martelli L., Ruggeri M., Ciuffreda M. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 239. P. 1771-1778. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X

13. Jiehao C., Jin X., Daojiong L., Zhi Y., Lei X., Zhenghai Q. et al. A case series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 6. P. 1547-1551. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198

14. Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network (HAN). Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 2020. URL: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp (date of access May 15, 2020).

15. World Health Organization. WHO Director-General’s Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19 - 11 March 2020. Geneva : WHO, 2020. URL: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020 (date of access May 01, 2020).

16. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. СOVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции // Успехи физиологических наук. 2020. Т. 51, № 4. С. 51-63. DOI: https://doi.org/10.31857/S0301179820040037

17. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Глазырина АА., Жданова О.И., Зверева Н.Н., Карпенко М.А. и др. Клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика, течение и терапия детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19 // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 6. С. 73-83. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83

18. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M., Collins J.P., Newhams M.M., Son M.B.F. et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 4. P. 334-346. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021680

19. Dufort E.M., Koumans E.H., Chow E.J., Rosenthal E.M., Muse A., Rowlands J. et al.; New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 4. P. 347-358. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021756

20. Consiglio C.R., Cotugno N., Sardh F., Pou C., Amodio D., Rodriguez L. et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19 // Cell. 2020. Vol. 183, N 4. P. 968-981.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016

21. Перегоедова В.Н., Богомолова И.К., Бабкин А.А., Терешков П.П. Содержание некоторых цитокинов и хемокинов сыворотки крови при коронавирусной инфекции у детей. // Вопросы практической педиатрии. 2022. Т. 17, № 2. С. 16-22. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-2-16-22

22. World Health Organization. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Adolescents with COVID-19. URL: https://www.who.int/publications-detail/multisystem- inflammatorysyndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19 (date of access June 01, 2020).

23. Методические рекомендации особенности клинический проявлений и лечения заболевания, вызванного новой короновирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 (03.07.2020). URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_дети_COVID-19_v2.pdf

24. Обухова О.О., Рябиченко Т.И., Карпович Г.С., Скосырева Г.А., Куимова И.В., Воевода М.И. Особенности лабораторных показателей у детей с мультисистемным воспалительным синдромом, связанным с SARS-CoV-2 // Сибирский научный медицинский журнал. 2022. Т. 42, № 5. С. 61-68. DOI: https://doi.org/10.18699/SSMJ20220508

25. Lin Z., Shi J.-L., Chen M., Zheng Z.-M., Li M.-Q., Shao J. CCL2: an important cytokine in normal and pathological pregnancies: a review // Front. Immunol. 2023. Vol. 13. Article ID 1053457. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1053457

26. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: function, regulation, and involvement in disease // Int. Immunopharmacol. 2021. Vol. 101, pt B. Article ID 107598. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598

27. Просекова Е.В., Турянская А.И, Долгополов М.С. Семейство интерлейкина-17 при атопии и аллергических заболеваниях // Р. 2018. МЖ. 2018. № 2. С. 15-20.

28. Shahrara S., Pickens S.R., Mandelin A.M., Karpus W.J., Huang Q., Kolls J.K. et al. IL-17-mediated monocyte migration occurs partially through CC chemokine ligand 2/monocyte chemoattractant protein-1 induction // J. Immunol. 2010. Vol. 184, N 8. P. 4479-4487. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0901942

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)