Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают одно из ведущих мест в структуре детских инфекционных болезней [1-3]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ОКИ являются второй по значимости причиной смерти среди детей в возрасте до 5 лет [2]. Ежегодно регистрируют около 1,7 млрд случаев ОКИ во всем мире [2]. В Российской Федерации за 5-летний период (2013-2018) отмечен рост распространенности ОКИ с установленной этиологией как среди всего населения - с 153,7 до 179,24 случая на 100 тыс. населения, так и среди детей - с 679,7 до 710,86 случая на 100 тыс. населения [3].
Основными этиологическими агентами ОКИ являются вирусы: рота-, норо-, астро-, аденовирусы и др. [4-6].
В 2009 г. ВОЗ рекомендовала плановую иммунизацию детей младенческого возраста для предотвращения ротавирусной инфекции (РВИ) как наиболее распространенной причины тяжелого гастроэнтерита во всем мире [7]. Лицензировано несколько вакцин против РВИ, в том числе пятивалентная вакцина RotaTeq (RV5; Merck, США) и моновалентная вакцина Rotarix (RV1; GlaxoSmithKline Biologicals, Бельгия). Крупные систематические обзоры и метаанализы подтверждают профилактическую эффективность обоих типов вакцин [8-12]. В странах с эффективными программами антиротавирусной вакцинации в последние годы растет число случаев ОКИ норо-вирусной этиологии [13]. В России заболеваемость норо-вирусной инфекцией за 2017 г. увеличилась на 36,6% [14].
Терапия ОКИ вирусной этиологии направлена в первую очередь на поддержание водно-электролитного баланса, для чего применяют оральные регидратационные растворы [15, 16]. Доказана эффективность энтеросорбентов, пробиотиков, диетотерапии [17-19], обсуждается целесообразность применения противодиарейных препаратов [16].
Большое разнообразие энтеропатогенных вирусов и отсутствие лекарственных средств с универсальной противовирусной активностью обусловливают необходимость использования препаратов, влияющих на различные звенья противовирусной защиты. К таким препаратам отнесен Эргоферон®, созданный на основе технологически обработанных антител к таргетным биологически активным молекулам [интерферону у (ИФН-γ), CD4-рецептору и гистамину], которые оказывают регулирующее воздействие на эндогенный ИФН-γ и его рецептор, CD4+-клетки, а также снижают активность воспаления [20].
Ранее продемонстрирована эффективность Эргоферона в лечении РВИ у детей с атопическим дерматитом [21].
Цель - оценка эффективности и безопасности препарата Эргоферон® в лечении ОКИ вирусной этиологии у детей в возрасте от 6 мес до 6 лет в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) в параллельных группах (IV фаза).
Материал и методы
На базе 12 исследовательских центров РФ и Республики Узбекистан (РУ) в течение 2016-2019 гг. проведено международное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Протокол исследования одобрен Советом по этике при Минздраве России (протокол № 118 от 02.02.2016), Этическим комитетом Минздрава РУ и локальными этическими комитетами. Номера и даты разрешения на проведение РКИ: № 121 от 19.02.2016 (Минздрав России), № 29/09-038 от 07.01.2016 (Минздрав РУ). РКИ зарегистрировано в международной базе (CLinicaLTriaLs.gov Identifier: NCT03039699).
РКИ выполнено в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики, утвержденными приказом Минздрава России от 01.04.2016 № 200н, Государственным стандартом РУ, международным руководством Good Clinical Practice, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации.
До включения в исследование родители/усыновители участников были ознакомлены с информацией об исследовании и подписывали форму информированного согласия.
В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте от 6 мес до 6 лет, госпитализированные в инфекционное отделение с симптомами, типичными для вирусного гастроэнтерита/энтерита (диарея в виде водянистого стула без видимых патологических примесей кратностью 3 раза в сутки и более, длительностью не более 48 ч), с симптомами дегидратации по Клинической шкале дегидратации для детей (Clinical Dehydration Scale for children, CDS) ≥1 балла [22]. Этиологию ОКИ уточняли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флюо-ресцентной детекцией "АмплиСенс® ОКИ скрин-FL" с помощью тест-системы для выявления и дифференциации ДНК/РНК аденовирусов группы F (Adenovirus F), ротавирусов группы А (Rotavirus A), норовирусов 2-го генотипа (Norovirus 2-й генотип), астровирусов (Astrovirus), микроорганизмов рода шигеллы (Shigella spp.), энтероинвазивных E. coli (EIEC), сальмонелла (Salmonella spp.) и термофильных кампилобактерий (Campylobacter spp.).
При выявлении у пациента ОКИ бактериальной этиологии его данные не включали в анализ эффективности Intention-to-treat (ITT) - анализ данных всех рандомизированных пациентов. При отрицательном результате определения ДНК/РНК вируса методом ПЦР данные пациента не включали в анализ эффективности Per Protocol (РР) - анализ данных пациентов, закончивших исследование.
В исследование не включали пациентов с подозрением на бактериальную кишечную инфекцию или инфекционное заболевание другой этиологии и локализации; с тяжелой формой кишечной инфекции, тяжелой степенью дегидратации (≥7 баллов по шкале CDS), анурией; при наличии в анамнезе (диагностированных ранее) тяжелых заболеваний (иммунодефицит, онкологические заболевания, сахарный диабет, муковисцидоз и т.д.); при обострении или декомпенсации хронических заболеваний (в том числе болезней органов пищеварения), синдроме мальабсорбции, аллергии/повышенной чувствительности к любому компоненту лекарственных препаратов, используемых в лечении.
После окончания скрининга и включения пациента в исследование на 1-м визите с помощью автоматизированной интерактивной голосовой системы (с веб-доступом), основанной на генераторе случайных цифр, проводили рандомизацию пациентов на 2 группы (группа Эргоферона и группа плацебо) в соотношении 1:1. Использовали метод блоковой рандомизации с размером блока, кратного 4.
Эргоферон® или плацебо назначали в течение первых 12 ч от начала базовой терапии ОКИ в стационаре по следующей схеме: 1-е сутки лечения - 8 таблеток (в первые 2 ч по 1 таблетке каждые 30 мин, затем еще 3 раза через равные промежутки); со 2-х по 5-е сутки - по 1 таблетке 3 раза в день. Таблетки Эргоферона и плацебо имели одинаковые вид и органолептические свойства. Исследуемый препарат поставляли в коробках и упаковках, не несущих информации о действующем веществе или его отсутствии. Пациенты, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора проекта не были информированы о назначенной терапии (Эргоферон® или плацебо) до завершения исследования и закрытия базы данных.
В течение исследования все пациенты с учетом возраста получали патогенетическую терапию ОКИ (препараты Гидровит®, Смекта®, Линекс®). По показаниям и/или в случае развития осложнений врач назначал посиндромную терапию - парентеральное введение лекарственных средств с целью регидратации и дезинтоксикации, противорвотный препарат (домперидон/метоклопрамид), жаропонижающие средства (парацетамол/ибупрофен, метамизол натрия). За 2 нед до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования пациенты не принимали антибактериальных, кишечных противовоспалительных, кишечных адсорбирующих (за исключением диосмектита), слабительных, ферментных препаратов, пробиотиков (за исключением Линекса), иммунных сывороток и иммуноглобулинов, вакцин, иммунодепрессантов, противоопухолевых препаратов, глюкокортикоидов системного действия, а также других, кроме разрешенных противорвотных, нестероидных противовоспалительных средств, анальгетиков и антипиретиков, противовирусных препаратов, иммуностимуляторов, индукторов интерферона.
Пациентов наблюдали в течение 10 дней: 1-5-й дни (1-5-й визиты) - лечение, 6-10-й дни (6-й и 7-й визиты) - наблюдение. Ежедневно врач-исследователь проводил сбор жалоб, объективный осмотр (с оценкой симптомов заболевания и характеристик стула), контроль и оценку терапии. Исследование образцов стула методом ПЦР проводили на 1, 3, 4, 6 и 10-й дни.
Протоколом исследования была предусмотрена возможность исключения пациентов из исследования при их желании или родителей/усыновителей досрочно завершить исследование по любой причине; невозможности или отказе родителей/усыновителей следовать требованиям протокола; необходимости назначения препаратов, недопустимых к применению в рамках данного исследования, а также при возникновении нежелательного явления (НЯ), требующего отмены исследуемого препарата.
В качестве первичной конечной точки оценивали среднюю длительность диареи (время от приема 1-й дозы исследуемого препарата/плацебо и до восстановления исходных, до начала диареи, характеристик стула) [23]. Вторичными конечными точками были следующие показатели: длительность периода рвоты (при наличии) и длительность заболевания, суммарный балл дегидратации CDS через 24, 48 и 72 ч от начала лечения, доля пациентов без диареи и с клиническим выздоровлением через 48 и 72 ч, доля пациентов с отрицательным результатом ПЦР-диагностики на 3, 4, 6 и 10-й дни наблюдения, число пациентов с ухудшением течения заболевания и/или развитием нозокомиальной инфекции.
Безопасность терапии оценивали на основании мониторинга показателей жизненно важных функций (ЖВФ), общеклинических и биохимических анализов крови и мочи, числа и характеристик НЯ.
При расчете размера выборки учитывали следующие правила и допущения: мощность статистических критериев равна 80%, вероятность ошибки первого рода - менее 5%, используемые статистические критерии являются двусторонними. Расчет размера выборки проведен исходя из предположения, что разница между эффектом препарата Эргоферон® (уменьшение средней длительности диареи) и эффектом плацебо составит не менее 12 ч при стандартном отклонении в группе не менее 36 ч. На основании данных статистических положений размер каждой группы на этапе промежуточного анализа составил по 72 пациента; на этапе финального анализа - по 143 пациента (выборка для РР-анализа). С учетом отрицательных результатов ПЦР-диагностики (которые были известны после включения и рандомизации пациента), а также выбывания пациентов в процессе скрининга и в ходе исследования размер выборки был увеличен вдвое и составил 572 пациента (по 286 пациентов в каждой группе).
В исследовании были предусмотрены промежуточный анализ, на основании которого была возможность остановки исследования как в связи с принятием, так и в связи с отвержением нулевой гипотезы; распределение ошибки первого рода в соответствии с функцией траты ошибки О'Брайена-Флеминга (O'Brien-FLeming boundary), с учетом более консервативных критериев, существенно завышающих планку требований к эффектам исследуемого препарата, по сравнению со стандартными критериями; граница принятия нулевой гипотезы (p=0,0054); соответствующее критическое значение - 2,782.
В связи с тем что полученный на этапе промежуточного анализа терапевтический эффект исследуемого препарата соответствовал запланированному (разница в средней длительности диареи между группами Эргоферона и плацебо составила более 12 ч при р=0,0009), был сделан вывод о возможности остановки исследования.
Для обработки данных применяли точный критерий Фишера, модификация Cochran-Mantel-Haenszel критерия χ2 для множественных сравнений (CMH χ2), критерий Вилкоксона, t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ для повторных измерений (Repeated Measures ANOVA, PROC MIXED). В качестве поправки на множественность использовали метод Хольма (PROC MULTTEST). Для обработки данных и статистических расчетов использовали статистический пакет SAS-9.4.
Результаты и обсуждение
Всего включены в исследование и рандомизированы 259 пациентов (в группе Эргоферона 127 человек, в группе плацебо - 132). До закрытия базы данных пациентов было установлено, что у 40 больных (n=12, группа Эргоферона; n=28, группа плацебо) по результатам ПЦР выявлена инфекция бактериальной этиологии; 9 пациентов (n=5, группа Эргоферона; n=4, группа плацебо) включены в исследование ошибочно; у 8 пациентов (n=5, группа Эргоферона; n=3, группа плацебо) отсутствовали данные для оценки конечной точки исследования. Таким образом, выборку для ITT-анализа составили 202 пациента (n=105, группа Эргоферона; n=97, группа плацебо). В выборку для PP-анализа (в тексте результаты даны в скобках) включены 152 пациента с верифицированным диагнозом вирусной ОКИ, завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола (n=81, группа Эргоферона; n=71, группа плацебо). Движение пациентов в ходе исследования представлено на рис. 1.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Движение пациентов в ходе исследования
ПЦР - полимеразная цепная реакция.
Средний возраст пациентов, данные которых вошли в ITT- и PP-анализ, составил в группе Эргоферона 2,4±1,5 и 2,4±1,5 года соответственно, а в группе плацебо - 2,2±1,5 и 2,3±1,5 года соответственно. Мальчиков было 61% (56,8%), девочек - 39% (43,2%) соответственно в группе Эргоферона и 55,7% (57,8%) и 44,3% (42,2%) в группе плацебо. Обе группы не различались по возрасту [р=0,68 (р=0,58)] и полу [р=0,48 (р=1,00)] пациентов, а также антропометрическим показателям - массе тела и росту. Детей младшего возраста (6 мес - 3 года) в группе Эргоферона было 83,8% (84,0%), в том числе до 1 года - 17,1% (14,8%); в группе плацебо -86,6% (84,5%) и 16,5% (18,3%) соответственно.
У всех пациентов при включении в исследование была водянистая диарея в сочетании с другими симптомами, типичными для ОКИ вирусной этиологии. Исходная частота стула составила 5,7±2,4 (5,7±2,5) эпизода в сутки в группе Эргоферона и 5,9±1,9 (5,8±1,9) в группе плацебо [р=0,12 (р=0,15)]. Рвота отмечалась в среднем 4-5 раз в сутки [4,8±3,3 (5,2±3,5) и 4,0±3,0 (4,1±2,9) соответственно; р=0,11 (р=0,09)]. Суммарный балл дегидратации составил 3,6±1,5 (3,5±1,5) в группе Эргоферона и 3,7±1,4 (3,6±1,4) в группе плацебо [р=0,84 (р=0,82)]. Частота выявления ДНК/ РНК энтеропатогенных вирусов у больных представлена на рис. 2.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Частота выявления ДНК/РНК вирусов у пациентов в группах наблюдения (данные PP-анализа, n=152)
По данным РР-анализа, наиболее частой причиной ОКИ был ротавирус группы А (как моноинфекция выявлен у 44,3% пациентов группы Эргоферона и 48,4% пациентов группы плацебо, в комбинациях с другими вирусами - у 19,2 и 10,2% пациентов соответственно). Норовирус 2-го генотипа был причиной ОКИ у 20,6% пациентов группы Эргоферона и у 12,1% группы плацебо. Частота выявления ДНК/РНК различных вирусов в образцах пациентов не имела различий в группах Эргоферона и плацебо (р=0,79).
Из общего числа всех включенных и рандомизированных пациентов ДНК/РНК вирусов не обнаружены у 64 человек [у 28 (22,1%) в группе Эргоферона и у 36 (27,3%) в группе плацебо]. У 40 больных была выявлена бактериальная инфекция [у 12 (9,4%) в группе Эргоферона и у 28 (21,2%) в группе плацебо]. У пациентов, исключенных из анализа эффективности, ДНК/РНК вирусов не выявлено, их демографические, антропометрические и исходные клинические характеристики находились в пределах значений пациентов ITT (PP) выборок и не различались между группами.
Сопутствующие заболевания имели 39,0% (37,0%) пациентов группы Эргоферона и 40,2% (38,0%) группы плацебо. У большинства из них отмечали по 1-2 сопутствующих болезни, у единичных пациентов - 3-4. Из сопутствующих состояний выявлены анемия I-III степени, задержка физического развития, атопический дерматит, аденоидит, болезни нервной системы.
Разрешенную терапию сопутствующих заболеваний получали 7,6% (4,9%) детей группы Эргоферона и 6,2% (4,2%) детей группы плацебо [р=1,00 (р=0,06)].
Средняя продолжительность диареи была 43,4±28,2 (43,0±27,3) ч в группе Эргоферона и 54,7±28,3 (57,6±25,5) ч в группе плацебо. Значения медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3) для групп Эргоферона и плацебо составили: Me 43,5; Q1-Q3 20,8-60,6 (43,5; 23,0-55,3) и 53,0; 28,4-77,4 (55,2; 33,3-77,5) соответственно (табл. 1).
Таблица 1. Средняя продолжительность диареи
&hide_Cookie=yes)
Примечание. * - у 4 пациентов выборки ITT отсутствуют данные по длительности диареи; ** - анализ с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка: для выборки ITT Эргоферон - p=0,0022, плацебо - p=0,0098; для выборки PP Эргоферон - p=0,0334, плацебо - p=0,2217. Mean±SD -среднее значение и его стандартное отклонение; Me - медиана; Q1-Q3 - нижний и верхний квартили; Min-Max - минимум и максимум; ДИ - доверительный интервал.
Разница между наблюдаемыми группами составила 11,3±28,3 (14,6±26,5) ч (критерий Вилкоксона: Z=2,89; p=0,004 (критерий Стьюдента: t=3,4; p=0,0009).
Рвоту исходно отмечали у 64,8% (66,7%) детей группы Эргоферона и у 71,1% (73,2%) детей группы плацебо. Применение Эргоферона привело к сокращению длительности периода рвоты на 13,4±28,7 (15,0±25,5) ч по сравнению с плацебо-терапией (критерий Вилкоксона: Z=2,85; p=0,0044 (критерий Стьюдента: t=3,02; p=0,0032, табл. 2).
Таблица 2. Средняя продолжительность рвоты
&hide_Cookie=yes)
Примечание. * - анализ с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка: для выборки ITTЭргоферон - p<0,0001, плацебо - p<0,0001; для выборки PP Эргоферон -p=0,1065, плацебо - p=0,0534. Mean±SD - среднее значение и его стандартное отклонение; Me - медиана; Q-Q3 - нижний и верхний квартили; ДИ - доверительный интервал.
Общая продолжительность заболевания в группе Эргоферона была короче на 12,2±28,3 (14,9±27,2) ч по сравнению с группой плацебо [критерий Вилкоксона: Z=2,89; p=0,0039 (критерий Стьюдента: t=3,15; p=0,0016), табл. 3].
Таблица 3. Средняя продолжительность заболевания
&hide_Cookie=yes)
Примечание. * - у 5 пациентов выборки ITT отсутствуют данные по длительности заболевания; ** - анализ с использованием критерия Вилкоксона. Результат проверки на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка, подтверждающий ненормальное распределение данных: для выборки ITT Эргоферон - p=0,0047, плацебо - p=0,0016; для выборки PP Эргоферон - p=0,0228, плацебо - p=0,0497. Mean±SD - среднее значение и его стандартное отклонение; Me - медиана; Q±-Q3 - нижний и верхний квартили; ДИ - доверительный интервал.
Доля детей без диареи в группе Эргоферона через 48 ч составила 60,2% (60,5%), через 72 ч - 83,5% (85,2%) [против 43,2% (36,6%) и 69,5% (67,6%) в группе плацебо соответственно].
Доля пациентов с клиническим выздоровлением (отсутствием диареи, рвоты, симптомов дегидратации, повышенной температуры тела) через 48 ч от начала лечения составила 64,1% (63,0%) пациентов группы Эргоферона [против 48,4% (42,3%) в группе плацебо, p=0,0696 (р=0,0432)]; через 72 ч - 85,4% (86,4%) пациентов против 71,6% (70,4%) в группе плацебо, p=0,0696 (р=0,0432).
Пациенты обеих групп получали адекватную пероральную (реже парентеральную) регидратацию. Через 24, 48 и 72 ч суммарный балл дегидратации по шкале CDS в обеих группах снизился до 1,5; 0,3 и 0,1 соответственно [р=0,43 (p=0,57)].
Результаты исследования методом ПЦР не выявили статистически значимых различий по динамике вирусовыделения в процессе лечения пациентов обеих групп с исходно верифицированной вирусной ОКИ.
Среди пациентов, получивших полный курс лечения Эргофероном и завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом, не зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания или нозокомиальной инфекции (против 2 эпизодов в группе плацебо). Лечение Эргофероном не оказывало влияния на показатели ЖВФ пациентов. Выявлено 18 НЯ у 10 пациентов группы Эргоферона и 7 НЯ у 5 пациентов группы плацебо. Число пациентов с НЯ (p=0,190) и число пациентов с НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activitie), не различались в двух группах.
4 случая НЯ в группе Эргоферона представляли инфекционные заболевания: острое респираторное заболевание (n=1), везикулярный фарингит (n=1), кандидозная инфекция (n=1), инфекция мочевой системы (n=1). В группе плацебо отмечено 6 случаев инфекций у 4 пациентов, включая острый средний отит (n=1), острый назофарингит (n=2), фарингит (n=1), кандидозную инфекцию (n=1), РВИ (n=1). У 1 пациента группы Эргоферона отмечали нарушение сна.
В группе Эргоферона 17 (94,4%) НЯ были легкой степени, 1 (5,6%) - средней степени, 13 (72,2%) НЯ не имели связи с назначением Эргоферона, в 5 (27,8%) случаях связь отмечена как маловероятная. В группе исследуемого препарата 2 случая НЯ были описаны как серьезные (СНЯ): 4-кратная рвота через 3 дня после окончания курса лечения у ребенка 1 года и острое респираторное заболевание легкой степени после окончания приема Эргоферона у пациента 2 лет. В обоих случаях потребовалось продление госпитализации и исключение пациентов из исследования, оба СНЯ не имели связи с исследуемой терапией.
В ходе исследования не выявлено случаев взаимодействия препарата Эргоферон® с лекарственными средствами, применявшимися для патогенетической терапии ОКИ, нестероидными противовоспалительными средствами, анальгетиками, антисептиками. НЯ, требующих отмены исследуемого препарата, отмечено не было, лечение хорошо переносилось пациентами и имело высокий процент комплаентности.
Проведенное РКИ продемонстрировало клиническую эффективность препарата Эргоферон®, которая опосредована его модифицирующим влиянием на эндогенные молекулы-регуляторы, участвующие в противовирусном иммунном ответе и системной воспалительной реакции [20].
Установлено, что технологически обработанные антитела в высоких разведениях имеют проантигенное действие. Один из компонентов препарата способствует связыванию ИФН-γ с рецептором и запускает экспрессию специфических противовирусных белков, вследствие чего блокируется транскрипция вирусной РНК и синтез белков вирусной оболочки [20, 24, 25].
Второй компонент (технологически обработанные антитела к CD4+-рецептору) влияет на корецептор CD4+, за счет чего повышается функциональная активность CD4+-клеток, поддерживаются соотношение CD4/CD8 и продукция цитокинов, необходимых для реализации противовирусного иммунного ответа [26].
Третий компонент препарата (технологически обработанные антитела к гистамину) обладают антигистаминным и противовоспалительным эффектом [27].
Таким образом, комбинация активных ингредиентов Эргоферона оказывает позитивное влияние на различные стадии вирус-индуцированного воспаления [28] и способствует более быстрому выздоровлению детей с ОКИ.
В ходе РКИ показано, что препарат Эргоферон® не оказывает отрицательного влияния на показатели ЖВФ, хорошо переносится пациентами и сочетается с высоким уровнем приверженности терапии. Не выявлено случаев негативного взаимодействия Эргоферона с нестероидными противовоспалительными средствами, анальгетиками, антисептиками. Число НЯ в процессе лечения Эргофероном не отличается от такового на фоне плацебо-терапии. Не зафиксировано НЯ, достоверно связанных с применением Эргоферона.
Из ограничений исследования можно отметить отсутствие сведений о наличии вакцинации у пациентов против РВИ, которые не были уточнены в связи с тем, что вакцинация против РВИ не представлена в Национальном календаре профилактических прививок РФ.
Заключение
Итоги международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования доказали эффективность и безопасность препарата Эргоферон® в лечении ОКИ вирусной этиологии у детей от 6 мес до 6 лет. Полученные результаты позволяют утверждать, что применение Эргоферона в дополнение к базовой терапии ОКИ вирусной этиологии приводит к значимому сокращению длительности заболевания и способствует более быстрому выздоровлению пациентов. Безопасность препарата подтверждена отсутствием отрицательного влияния на показатели ЖВФ пациентов и отсутствием НЯ, которые могли бы иметь достоверную связь с его приемом. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата Эргоферон® с лекарственными средствами различных классов, в том числе с препаратами патогенетической терапии ОКИ, нестероидными противовоспалительными средствами, анальгетиками, антипиретиками. Пациенты хорошо переносили лечение Эргофероном, оно сопровождалось высоким уровнем приверженности терапии.