Медико-социальная характеристика больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, на этапе оказания специализированной стационарной помощи

• Щелканова Алла Ивановна
• Синицын Михаил Валерьевич
• Чистякова Наталья Ивановна
• Долгова Екатерина Алексеевна
• Кулько Александр Борисович
• Кравченко Алексей Викторович

Резюме

Цель исследования - оценка влияния медико-социального статуса больных сочетанной инфекцией туберкулез/ВИЧ (ТБ/ВИЧ) на прогрессирование туберкулезного процесса и частоту летальных исходов.

Материал и методы. В 2013-2016 гг. в клинику № 2 ГБУЗ "Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом" Департамента здравоохранения г. Москвы были госпитализированы 1348 больных ВИЧ-инфекцией с подозрением на туберкулез или установленным диагнозом туберкулеза (82-89% в разные годы).

Результаты и обсуждение. Среди госпитализированных пациентов только 30% больных ВИЧ-инфекцией получали антиретровирусную терапию (АРВТ). В 2016 г. у 70,4% из числа госпитализированных пациентов был выявлен туберкулез множественных локализаций и у 67,5% установлена 4В стадия ВИЧ-инфекции. Наиболее выраженное снижение количества СЭ4⁺-лимфоцитов (107,3 клетки/мкл) и максимально высокий уровень РНК ВИЧ (1 800 000 копий/мл) наблюдали у больных ТБ/ВИЧ на стадии ВИЧ-инфекции 4В, не получавших АРВТ. На стадии 4В у больных ТБ/ВИЧ регистрировали развитие кандидозной инфекции (41,8%), манифестной цитомегаловирусной инфекции (19,9%), церебрального токсоплазмоза (9,2%), что существенно затрудняло лечение пациентов. Из 157 умерших от ТБ/ВИЧ больных в 2013-2016 гг. туберкулез множественных локализаций был диагностирован у 129 (82,2%), а среди всех больных с туберкулезом множественных локализаций (846 пациентов с ТБ/ВИЧ) летальный исход имел место в 15,25% случаев.

Заключение. Адекватное диспансерное наблюдение, раннее назначение АРВТ (как можно раньше после установления диагноза ВИЧ-инфекции), химиопрофилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при количестве СЭ4⁺-лимфоцитов <350 клеток/мкл являются составляющими успеха контроля за течением ВИЧ-инфекции, в том числе при сочетанной инфекции ТБ/ВИЧ.

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция, туберкулез, антиретровирусная терапия

Российской Федерации сохраняется высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией (2015 г. - 68,5, 2016 г. - 70,6 на 100 тыс. населения), что свидетельствует о ее продолжающейся эпидемии [1]. Ежегодно увеличивается число больных с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией, общее (кумулятивное) число больных, а также количество летальных исходов [1]. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 31.12.2016 общее число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан РФ достигло 1 114 815 человек, из них умерли 243 863. В 2016 г. сообщили о 103 438 новых случаях ВИЧ-инфекции, что на 5,3% больше, чем в 2015 г. В 2016 г. умерли 30 550 (3,4%) больных ВИЧ-инфекцией (на 10,8% больше, чем в 2015 г.) [1]. Рост числа новых случаев заболевания ВИЧ-инфекцией обеспечивают 2 основных пути передачи: немедицинское применение инъекционных наркотических средств (ПИН) и половой путь. Среди впервые выявленных в 2016 г. больных ВИЧ-инфекцией с установленным путем передачи 48,8% инфицировались при употреблении наркотиков, 48,7% - при гетеросексуальных контактах. В 2016 г. ВИЧ-инфекцию преимущественно выявляли у лиц в возрасте 30-39 (46,9%) и 40-49 лет (19,9%) [1].

В последние годы в Российской Федерации сохраняется неблагополучная ситуация по заболеванию туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией (ТБ/ВИЧ): в 2015 г. заболеваемость туберкулезом составила 2043,1 на 100 тыс. больных ВИЧ-инфекцией, это в 43,5 раза больше, чем среди населения России (47,0 на 100 тыс. населения). Среди больных туберкулезом, состоявших на учете в противотуберкулезных диспансерах в конце 2015 г., 15,2% имели ВИЧ-инфекцию (2009 г. - 5,5%; 2014 г. - 12,7%). В 2015 г. умерли 9167 человек с ТБ/ВИЧ, в том числе на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - 7394 [2]. Развитие туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции сопровождается прогрессированием обоих заболеваний и требует оказания пациенту помощи в условиях специализированного многопрофильного стационара. В Москве такую помощь больным ТБ/ВИЧ оказывает клиника № 2 ГБУЗ "Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом" Департамента здравоохранения г. Москвы (МНПЦ БТ ДЗМ).

Цель исследования - оценка влияния медико-социального статуса больных ТБ/ВИЧ на прогрессирование туберкулезного процесса и частоту летальных исходов.

Материал и методы

За 2013-2016 гг. в клинику № 2 МНПЦ БТ ДЗМ были госпитализированы 1348 больных ВИЧ-инфекцией с подозрением на туберкулез или с установленным диагнозом "туберкулез" (от 82,0 до 89,0% в разные годы). 53,0% пациентов госпитализированы из лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) туберкулезного профиля, 12,0% - из инфекционной больницы, 5,5% - из ЛПУ общей лечебной сети, 29,5% - из квартир или общественных мест. Диагноз "туберкулез" был установлен с учетом анамнестических, клинико-рентгенологических, микробиологических, молекулярно-генетических, иммунологических, гистологических и патоморфологических данных. ВИЧ-инфекцию диагностировали с учетом клинико-эпидемиологических данных и обнаружения антител к ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунного блота. Клиническую стадию ВИЧ-инфекции определяли согласно принятой в Российской Федерации классификации (приказ Минздравсоцразвития России от 17.03.2006 № 166) [3]. У 99,0% больных была установлена 4Б или 4В стадия ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования. Всем пациентам методом проточной цитофлюорометрии проводили исследование крови на количество CD4⁺-лимфоцитов, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли уровень РНК ВИЧ (вирусную нагрузку). При количестве CD4⁺ <200 клеток/мкл, а также при подозрении на наличие симптомов ВИЧ-ассоциированного инфекционного заболевания проводили диагностический поиск вторичных заболеваний, включавший исследования на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ), антитела к Toxoplasma gondii, IgM, IgG. Производители тест-систем: ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора (Москва) "АмплиСенс CMV-скрин/ монитор-FI"; "ВекторБест": "РеалБест ДНК Toxoplasma gondii". Посев материала на грибы рода Candida проводили по стандартным методикам с видовой идентификацией (хромогенная среда Brilliance Candida Agar, Oxoid; тест-система ELIchrom FUNGI, Elitech MICROBIO) и определением лекарственной чувствительности (тест-системы Sensititre, TREK Diagnostics Systems; FUNGIFAST AFG, Elitech MICROBIO).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью прикладных программ Excel и Statistica для Windows 7.0. Рассчитывали среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), уровень достоверности (p). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результат и обсуждение

Среди госпитализированных в разные годы доля больных ТБ/ВИЧ составила 82,0-87,0%, доля людей с туберкулезом множественных локализаций достоверно стала выше - с 54,3% в 2013 г. до 70,4% в 2016 г., p<0,01 (табл. 1). За 4 года в клинике умерли 157 больных ТБ/ВИЧ, из них с туберкулезом множественных локализаций - 129 (82,2%). Частота летальных исходов по годам наблюдения колебалась от 9,7 до 14,4% (см. табл. 1).

Среди пациентов (как только с ВИЧ-инфекцией, так и с ТБ/ВИЧ) преобладали мужчины (от 66,7 до 75,7% за изученный период), но в последние годы наблюдения отмечено увеличение доли женщин (с 25,8% в 2013-2014 гг. до 32,8% в 2015-2016 гг., p<0,05). 75% больных относились к возрастной категории от 21 года до 40 лет. Однако доля пациентов этого возраста уменьшилась с 85,8% в 2013 г. до 74,7% в 2016 г. (p<0,01), тогда как доля пациентов возрастной категории от 41 года до 60 лет увеличилась с 13,0% в 2013 г. до 23,7% в 2016 г. (p<0,01). Увеличение доли пациентов старших возрастных категорий, возможно, обусловлено накоплением среди населения людей, длительно болеющих ВИЧ-инфекцией ("постарение" контингента).

Среди больных сочетанной инфекцией ТБ/ВИЧ 74,6% составили пациенты, постоянно проживающие в Москве, при этом в 2016 г. доля пациентов-москвичей снизилась по сравнению с 2015 г. (68,2 и 78,9% соответственно, p<0,01). Отмечено некоторое увеличение доли иногородних больных и людей без определенного места жительства (статистически не значимое). Среди ВИЧ-инфицированных от 15 до 16% имели постоянную работу, 66,0% не работали или подрабатывали случайными заработками, 18,0% имели ту или иную степень инвалидности.

В 2016 г. среди госпитализированных больных ТБ/ВИЧ отмечено снижение доли пациентов, инфицированных ВИЧ при немедицинском применении психоактивных средств (2014 г. - 62,8%, 2016 г. - 48,7%; p<0,01), в то же время увеличилась доля пациентов, заразившихся ВИЧ при гетеросексуальных контактах (2014 г. - 35,1%, 2016 г. - 44,5%).

Изменения путей передачи ВИЧ в первую очередь были связаны с соответствующими изменениями среди пациентов возрастной категории 21-40 лет.

Был проведен анализ средней продолжительности течения ВИЧ-инфекции, длительность которой рассчитывали как разность между годом ее первого обнаружения (по данным опроса больного и/или иммуноблота) и годом текущей госпитализации. Длительность ВИЧ-инфекции составила в среднем 7,5±0,33 года (0-21 год), при этом у ¹/₃ пациентов диагноз ВИЧ-инфекции был установлен менее чем за 1 год до текущей госпитализации.

С 2014 по 2016 г. отмечено увеличение доли пациентов с туберкулезом множественных локализаций вследствие роста числа больных ТБ/ВИЧ с 4В стадией ВИЧ-инфекции (2014 г. - 47,4%, 2016 г. - 67,5%, p<0,001; см. табл. 1).

Лишь 30,0% больных ТБ/ВИЧ на момент госпитализации в туберкулезный стационар принимали антиретровирусную терапию (АРВТ) более 1 мес, хотя об эффективности схемы АРВТ можно судить по подавлению репликации ВИЧ только через 3-6 мес после начала лечения.

В данном исследовании в группу пациентов, получавших АРВТ (группа АРВТ "+"), включали больных, регулярно принимавших АРВТ более 1 мес перед госпитализацией в клинику. К группе АРВТ "-" относили пациентов, не принимавших АРВТ вовсе или принимавших ее менее 1 мес. В 2015 и 2016 гг. доля пациентов, не принимавших АРВТ (АРВТ "-"), была существенно выше, чем в 2014 г. (73,7-72,7 и 62,1% соответственно; p<0,01).

Таким образом, более ²/₃ больных ТБ/ВИЧ на момент поступления в туберкулезный стационар не принимали АРВТ, что способствовало углублению иммунодефицита и соответственно прогрессированию туберкулезного процесса.

При госпитализации в стационар у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом множественных локализаций (4В стадия ВИЧ-инфекции) среднее количество CD4⁺-лимфо-цитов было достоверно ниже (p<0,001), а уровень вирусной нагрузки ВИЧ - достоверно выше (p<0,001), чем у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом легких (4Б стадия ВИЧ-инфекции) (табл. 2).

Регулярный прием АРВТ в течение 1 мес и более к моменту госпитализации положительно влиял на количество CD4⁺-лимфоцитов и уровень РНК ВИЧ. У больных, получавших АРВТ, количество CD4⁺-лимфоцитов было достоверно выше (p<0,001), а уровень вирусной нагрузки - достоверно ниже (p<0,001), чем у больных, не получавших АРВТ (группа АРТ "-", см. табл. 2). Особенно заметна эта разница в количестве CD4⁺-лимфоцитов и уровне РНК ВИЧ у больных на стадии 4В, не получавших АРВТ, в 2016 г., когда у этих пациентов было обнаружено наименьшее среднее количество CD4⁺-лимфоцитов (107,3±10,0 клеток/мкл) и наиболее высокий уровень РНК ВИЧ (1 796 999,3±243 532,8 копий/мл) за все годы наблюдения (см. табл. 2).

Выраженное снижение количества CD4⁺-лимфоцитов у больных ТБ/ВИЧ обусловливает не только прогрессирование туберкулезного процесса, но и развитие других вторичных заболеваний. Так, на стадии ВИЧ-инфекции 4В у 41,8% (38,3-45,2% в зависимости от года наблюдения) больных регистрировали развитие кандидозной инфекции, у 19,9% (14,9-23,8% в зависимости от года наблюдения) - манифестной ЦМВИ, у 9,2% (8,4-10,1% в зависимости от года наблюдения) - церебрального токсоплазмоза. На стадии 4Б кандидозную инфекцию обнаружили у 34,7% больных (32,7-37,3% в зависимости от года наблюдения), активную ЦМВИ - у 9,1% (7,0-11,1% в зависимости от года наблюдения).

В настоящее время туберкулез является одной из наиболее актуальных клинических проблем у больных ВИЧ-инфекцией. Проведенный анализ социально-демографических характеристик 1348 больных сочетанной инфекцией ТБ/ВИЧ, госпитализированных в 2013-2016 гг. в клинику № 2 МНПЦ БТ ДЗМ, показал, что в последние годы увеличивается доля женщин (32,8%) и пациентов в возрасте 41-60 лет (23,7%), заразившихся ВИЧ при гетеросексуальных контактах (44,5%). Отмеченные тенденции среди больных ТБ/ВИЧ в целом отражают ситуацию, которая имеет место среди больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации [1]. Абсолютное большинство (85,0%) пациентов либо не работали или работали нерегулярно, либо имели группу инвалидности.

От момента установления диагноза ВИЧ-инфекции до развития туберкулезного процесса и госпитализации в специализированный стационар в среднем прошло 7,5 года. При этом более ¹/₃ пациентов (35,0%) направлялись в стационар из квартир, общественных мест или из ЛПУ общей лечебной сети, что может свидетельствовать о недостаточно регулярном диспансерном наблюдении за ВИЧ-инфицированными в Центрах профилактики и борьбы со СПИДом.

Среди госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией только 30,0% получали АРВТ, что указывает на недостатки в процессе диспансерного наблюдения за этими людьми. Существенным аспектом данной проблемы является употребление психоактивных веществ и низкая приверженность к назначаемому лечению у значительной части пациентов.

Прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции у больных, не охваченных АРВТ, с течением времени приводит к выраженному снижению количества CD4⁺-лимфоцитов, развитию вторичных заболеваний, в том числе туберкулеза. Среди госпитализированных больных ТБ/ВИЧ в 2016 г. у 70,4% пациентов был выявлен туберкулез множественных локализаций и у 67,5% установлена 4В стадия ВИЧ-инфекции. Полученные данные могут указывать не только на генерализацию туберкулезного процесса на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, но и на улучшение диагностики таких форм туберкулеза благодаря широкому внедрению в последние годы новых методов обследования пациентов (например, компьютерная томография с контрастным усилением). В 2006- 2010 гг. среди 304 больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в тот же противотуберкулезный стационар, туберкулез множественных локализаций был диагностирован у 46,1% [4], а в 2013-2016 гг. - у 53,5%. Наиболее выраженное снижение количества CD4⁺-лимфоцитов (107,3 клеток/мкл) и максимально высокий уровень РНК ВИЧ (1,8 млн копий/мл) наблюдали у больных ТБ/ВИЧ на стадии ВИЧ-инфекции 4В, не получавших АРВТ. Кроме того, у больных ТБ/ВИЧ на стадии 4В регистрировали развитие кандидозной инфекции (41,8%), манифестной ЦМВИ (19,9%), церебрального токсоплазмоза (9,2%), которые существенно затрудняли процесс лечения. Из 157 умерших в 2013-2016 гг. больных ТБ/ ВИЧ туберкулез множественных локализаций был диагностирован у 129 (82,2%). Летальность среди больных туберкулезом множественных локализаций составила 15,25% (129 из 846 пациентов). Прогрессирование туберкулеза с поражением двух и более органов и систем, развитие других вторичных заболеваний на стадии выраженного иммунодефицита ВИЧ-инфекции требует своевременной диагностики, многокомпонентного лечения, привлечения дополнительных средств и укрепления материально-технической базы ЛПУ.

В настоящее время АРВТ рекомендована всем больным ВИЧ-инфекцией вне зависимости от выраженности иммунодефицита, уровня РНК ВИЧ и наличия вторичных заболеваний [5, 6]. Эффективность раннего начала АРВТ подтверждена результатами исследования TEMPRANO, в котором 2056 больных ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+ лимфоцитов <800 клеток/мкл рандомизировали в 4 группы наблюдения: 1-я группа - с АРВТ и изониазидом (300 мг/сут) с целью химиопрофилактики туберкулеза; 2-я группа -только АРВТ; 3-я группа - только изониазид; 4-й группе пациентов отложили назначение как АРВТ, так и изонизида. Период наблюдения за пациентами составил 30 мес. Учитывали частоту развития тяжелых заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией (определяемых как комбинация таких явлений, как летальный исход, СПИД и тяжелые заболевания, не связанные со СПИДом, например злокачественные опухоли и бактериальные инфекции). Было зарегистрировано 204 неблагоприятных исхода, из них в 42% случаев диагностирован туберкулез, а в 27% - бактериальные инфекции. Риск смерти или развития тяжелых состояний был почти в 2 раза ниже при немедленном начале АРВТ по сравнению с отложенным началом лечения [отношение рисков 0,56; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41-0,76] и ниже при назначении химиопрофилактики изониазидом (отношение рисков 0,65; 95% ДИ 0,48-0,88). Наименьшая частота регистрации нежелательных исходов зарегистрирована у больных 1-й группы (5,7%), тогда как у пациентов 4-й группы нежелательные исходы наблюдали почти в 2,5 раза чаще (14,1%) [7].

Таким образом, адекватное диспансерное наблюдение, раннее назначение АРВТ (как можно раньше после установления диагноза ВИЧ-инфекции), химиопрофилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при количестве CD4⁺-лим-фоцитов <350 клеток/мкл являются составляющими успеха профилактики не только развития вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции, но и туберкулеза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Справка Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора на основании данных, предоставленных территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИД. URL: https://spid-vich-zppp.ru/statistika/ofitsialnaya-statistika-vich-spid-rf-2016.html

2. Нечаева О. Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу среди лиц с ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. 2017. Т. 95, № 3. С. 13-19.

3. Покровский В.В. (ред.). ВИЧ-инфекция и СПИД : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 с.

4. Зимина В.Н., Кравченко А.В., Зюзя Ю.Р., Васильева И.А. Диагностика и лечение туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией. М. : ГЭОТАР-Медиа , 2015. 240 с.

5. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В. и др. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией 2017. Клинический протокол // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017. № 6. Прил. 1-80 с.

6. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe. Version 9.0; October, 2017. European AIDS Clinical Society. URL: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org

7. The TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 795-807.

References

1. Help Federal Scientifi c and Methodological Center for Prevention and Control of AIDS Central Research Institute of Epidemiology based on data provided by the territorial centres for the prevention and control of AIDS. https://spid-vich-zppp.ru/statistika/ofi tsialnaya-statistika-vichspid-rf-2016.html . (in Russian)

2. Nechaeva O.B. Epidemiological situation of tuberculosis among persons with HIV infection in the Russian Federation. Tuberkulez i bolezni legkikh [Tuberculosis and Lung Disease]. 2017; 95 (3): 13-9. (in Russian)

3. Pokrovsky V.V. (ed.). HIV infection and AIDS: National leadership. Moscow: GEOTAR-Media, 2013: 608 p. (in Russian)

4. Zimina V.N., Kravchenko A.V., Zyuzya Yu.R., Vasilieva I.A. Diagnosis and treatment of tuberculosis in combination with HIV infection. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 240 p. (in Russian)

5. Pokrovsky V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V., Belyaeva V.V., et al. National guidelines for dispensary observation and treatment of patients with HIV-infection 2017. (The clinical Protocol). Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual’nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2017; 6 (Application): 1-80. (in Russian)

6. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe. Version 9.0; October, 2017. European AIDS Clinical Society. URL: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org .

7. The TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa. N Engl J Med. 2015; 373: 795-807.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)