Прогностическая значимость лабораторных показателей спинномозговой жидкости при бактериальных менингитах

• Чернышева Ольга Олеговна
• Потемкина Мария Сергеевна
• Овчинникова Ксения Кирилловна
• Давыдова Ирина Владимировна
• Гаджикулиева Мадина Маратовна
• Ченцов Владимир Борисович
• Смирнова Татьяна Юрьевна

Резюме

Бактериальные менингиты остаются одной из ведущих причин смерти от инфекционных заболеваний во всем мире с летальностью от 4 до 35-50%. Своевременная оценка тяжести состояния и риска развития осложнений минимизирует риски неблагоприятного клинического исхода.

Цель исследования - оценка прогностической значимости показателей спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с бактериальными менингитами.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ материалов историй болезней 110 пациентов с бактериальными менингитами, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии и отделение нейроинфекций ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ. При проведении исследования использовались результаты клинического и биохимического анализов ликвора, полученные при поступлении в стационар. Статистический анализ проводился с использованием аналитических платформ Loginom 7.1.5 и Google Colab.

Результаты и обсуждение. Повышение концентрации белка на 1 г/л ассоциировано с увеличением вероятности тяжелого течения менингита на 12,9%, а увеличение концентрации лактата на 1 ммоль/л - на 17,2%. Совокупность исходно высоких показателей белка СМЖ (Ме 5,71 г/л), лактата (Ме 18,5 ммоль/л), D-димера (Ме 3530 нг/мл) и высокого нейтрофильного цитоза (Ме 25000 клеток/мл) ассоциировано с большей вероятностью развития осложнений, а также с тяжелым течением заболевания.

Заключение. Наиболее прогностически неблагоприятными лабораторными показателями СМЖ при прогнозировании тяжелого течения заболевания в первые дни болезни являются высокие уровни лактата и белка.

Ключевые слова: бактериальные менингиты; ликвор; лактат; отек-набухание головного мозга; системный воспалительный ответ; инфекционно-токсический шок; Neisseria meningitidis; Streptococcus pneumoniae; Listeria monocytogenes; Staphylococcus aureus

Бактериальные менингиты (БМ) - наиболее часто встречающиеся заболевания в структуре нейроинфекций во всех возрастных группах [1, 2]. Согласно Докладу о глобальном бремени менингита, с 1990 по 2016 г. в мире наблюдался рост заболеваемости БМ с 2,5 млн до 2,82 млн случаев [3]. Уровни заболеваемости БМ неоднородны и зависят от географического региона, охвата специфической вакцинацией, а также различаются в отдельных возрастных группах [2, 3].

В развитых странах заболеваемость БМ составляет 0,5-1,5 на 100 тыс. населения [4-7]. Однако в странах Африканского региона частота встречаемости БМ составляет от 2,5-25 на 100 тыс. населения [8, 9] до 1000 на 100 тыс. населения в регионе Сахель [3, 10]. На территории РФ за 2021-2022 гг. заболеваемость БМ увеличилась в 1,4 раза (с 937 до 1596 случаев) и составила 1,1 на 100 тыс. населения [11].

Для клинической картины БМ характерны острое начало, быстропрогрессирующее тяжелое течение с развитием жизнеугрожающих осложнений [12]. БМ являются одной из наиболее распространенных причин смерти и инвалидизации пациентов во всем мире [13] с показателями летальности от 4 до 35-50% [14]. По данным Доклада о глобальном бремени болезней за 2016 г., БМ стали причиной 318 400 летальных исходов и входили в десятку ведущих причин смерти от инфекционных болезней [15]. Неблагоприятный клинический исход при БМ обусловлен развитием осложнений, таких как инфекционно-токсический шок, отек-набухание головного мозга, вентрикулит, гидроцефалия, острое нарушение мозгового кровообращения, синус-тромбоз, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и респираторный дистресс-синдром, синдром неадекватной выработки вазопрессина и др. [14, 16].

Своевременная оценка тяжести состояния пациента и риска развития осложнений минимизирует риски неблагоприятного клинического исхода. Прогностическая значимость молекулярных маркеров, таких как EF-Tu (термостабильный фактор элонгации) [17] и легкие цепи нейрофиламентов (NLC) [18], у пациентов с бактериальными менингитами изучена недостаточно. Тем не менее внедрение в рутинную клиническую практику определения молекулярных маркеров, требующих высокотехнологичного лабораторного оснащения, представляется проблематичным ввиду разной технологической оснащенности стационаров в различных географических регионах. При этом проведение клинического и биохимического анализов ликвора является стандартным обследованием пациентов с менингитами различной этиологии и доступным в подавляющем большинстве госпитальных учреждений. В то же время имеются немногочисленные исследования, посвященные изучению прогностической значимости отдельных показателей спинномозговой жидкости (СМЖ) [19-24].

Цель исследования - оценка прогностической значимости показателей СМЖ пациентов с бактериальными менингитами.

Материал и методы

В ходе исследования был проведен ретроспективный анализ материалов историй болезней 110 пациентов с БМ, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии и отделение нейроинфекций ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ.

Критерии включения в исследование: лабораторное подтверждение этиологии БМ (выявление бактериального агента и/или характерные изменения клинического и биохимического анализов ликвора) и возраст старше 18 лет.

Критерии невключения: инфицирование ВИЧ, наличие врожденных дефектов клеточного и гуморального иммунитета, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, злокачественных новообразований, прием цитостатических препаратов и/или глюкокортикоидов.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 39,5±14,5 года (min 18 лет, max 89 лет), мужчин 61,8% (n=68), женщин 38,2% (n=42). Тяжелое течение заболевания диагностировано в 80% случаев (n=88), средняя степень тяжести - у 20% пациентов (n=22).

У всех пациентов при поступлении в стационар (Me 2‑е сутки болезни) проведено клиническое и биохимическое исследование СМЖ. Учитывали показатели плеоцитоза с дальнейшим определением клеточного состава: нейтрофилы (%), лимфоциты (%), моноциты (%), содержание белка (г/л), глюкозы (ммоль/л), хлоридов (ммоль/л), лактата (ммоль/л), D-димера (нг/мл). Для идентификации возбудителя проводили реакцию латекс-агглютинации, серологическое и ПЦР-исследование на наличие возбудителей бактериальных менингитов (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp., Streptococcus agalactiaе, Haemophilus influenzae b, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis complex, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa). Бактериологическое исследование ликвора - посев на 0,1% полужидкий сывороточный агар, шоколадный агар. Наиболее частый возбудитель БМ в данной когорте пациентов - N. meningitidis.

Обработка, анализ и визуализация данных проведены с использованием аналитических платформ Loginom 7.1.5 и Google Colab. Для выявления взаимосвязей лабораторных показателей ликвора с характеристиками течения БМ (наличие системных и органных осложнений) выполнена кластеризация всей когорты пациентов по алгоритму k-means (или k-средних). Объектами кластеризации являлись пациенты с БМ, а в качестве характеристик объектов при кластеризации использовались лабораторные показатели СМЖ: общий цитоз (клеток/мл), белок (г/л), глюкоза (ммоль/л), хлориды (ммоль/л), лактат (ммоль/л) и D-димер (нг/мл). При проведении дальнейшей оценки прогностически неблагоприятных факторов выполнены логистическая регрессия с kross-валидацией и ROC-анализ. При построении модели логистической регрессии в качестве исследуемых факторов (входных полей) использованы показатели плеоцитоза, содержания белка, лактата и D-димера. В качестве исследуемой переменной (выходное поле) использованы тяжесть течения болезни с представлением в бинарной системе (тяжелое течение - 1, среднетяжелое течение - 0). Для оценки статистической значимости использовались критерии Манна-Уитни и Z Фишера с последующим определением р-значения. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного кластерного анализа по алгоритму k-means с использованием аналитических платформ Loginom 7.1.5 на основе выраженности изменений всех исследуемых показателей ликвора было выделено 2 кластера пациентов.

К I кластеру были отнесены 27 пациентов в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 40±16 лет), из них 51,85% (n=14) мужчин и 48,15% (n=13) женщин. Лабораторные показатели ликвора у пациентов I кластера (Ме): плеоцитоз 25 000 клеток/мл [95% доверительный интервал (ДИ) 24042,25-25957,75], белок 5,71 г/л (95% ДИ 5,27-6,15), глюкоза 0,1 ммоль/л (95% ДИ 0,068-0,13), хлориды 114 ммоль/л (95% ДИ 109,16-118,84), лактат 18,5 ммоль/л (95% ДИ 16,05-20,95), D-димер 3530 нг/мл (95% ДИ 3304,86-3755,14). В 96,3% случаев было диагностировано тяжелое течение менингита, в 3,7% - средней степени тяжести.

Отмечалось, что отек-набухание головного мозга был диагностирован у 81,5% пациентов, синдром системного воспалительного ответа - у 44,4%, инфекционно-аллергический артрит - у 18,5%, инфекционно-токсический шок - у 7,4%, вентрикулит - у 7,4%, парез голосовых связок - у 7,4%, полиорганная недостаточность выявлена у 3,7% и полиневропатии - у 3,7% человек.

Во II кластер включены 83 пациента в возрасте от 18 до 89 лет (средний возраст 43±18 лет). 65,06% (n=54) данной группы пациентов составляли мужчины, 34,94% (n=29) - женщины. При анализе клинического и биохимического анализов СМЖ у пациентов II кластера выявлены следующие отклонения (Ме): плеоцитоз 1780 клеток/мл (95% ДИ 1657,74-1902,26), белок 3,47 г/л (95% ДИ 3,22-3,74), глюкоза 1,31 ммоль/л (95% ДИ 1,15-1,47), хлориды 118 ммоль/л (95% ДИ 111,08-124,92), лактат 6,34 ммоль/л (95% ДИ 5,63-7,05), D-димер 2040 нг/мл (95% ДИ 1908,64-2171,36). Тяжелое течение заболевания отмечалось у 75,9% пациентов, в 24,1% случаев - средняя степень тяжести. Частота развития осложнений в данной группе пациентов: отек-набухание головного мозга - 25,3% случаев, синдром системного воспалительного ответа - 16,9%, инфекционно-аллергический артрит - 14,5%, инфекционно-токсический шок - 2,4%, полиорганная недостаточность - 1,2%, вентрикулит - 1,2%, мозжечковая атаксия - 1,2%.

При проведении дальнейшего сравнительного анализа показателей СМЖ у пациентов различных кластеров выявлен достоверно более высокий уровень плеоцитоза (p<0,01), белка (p<0,05), лактата (p<0,01) и D-димера (p<0,05) в I кластере.

Учитывая полученные при проведении кластерного анализа достоверные различия показателей клинического и биохимического анализов СМЖ у пациентов различных кластеров, для выявления наиболее значимых лабораторных параметров при прогнозировании тяжелого течения заболевания и развития осложнений были выполнены регрессионный анализ и ROC-анализ. Поскольку при проведении кластеризации статистически значимые различия между I и II кластерами были получены для показателей плеоцитоза (клеток/мкл), содержания белка (г/л), лактата (ммоль/мл) и уровня D-димера (нг/мл), данные показатели использованы в качестве исследуемых факторов (входных полей) при построении модели логистической регрессии. В качестве исследуемой переменной (выходное поле) использована установленная тяжесть течения менингита, представленная в виде бинарной классификации (средняя степень тяжести - 0; тяжелое течение - 1).

Для выявления ошибок первого и второго рода и оценки эффективности логистической регрессии была построена матрица ошибок (Сonfusion matrix) (табл. 1) и рассчитаны основные метрики качества модели бинарной классификации.

По результатам построенной модели логистической регрессии показатель TPR (Tru positive rate, чувствительность) составил 0,829, TNR (Tru negative rate, специфичность) - 0,863, показатель АСС (точность/меткость, Accuracy) - 0,827; показатель PPV (positive predictive value, точность) - 0,927. С целью дальнейшей оценки качества работы построенной модели логистической регрессии был выполнен ROC-анализ, по результатам которого получена AUC (площадь под ROC-кривой) 0,89, что соответствует "очень хорошей" оценке качества классификатора (см. рисунок).

Для выявления наиболее прогностически значимых показателей клинического и биохимического анализов СМЖ были рассчитаны коэффициенты для каждого исследуемого параметра: плеоцитоз -5,5 (р>0,05), белок 1,21 (р<0,01), лактат 1,59 (р<0,01), D-димер 5,39 (р>0,05). При дальнейшем анализе на основе полученных коэффициентов был выполнен расчет отношения шансов (ОШ): для плеоцитоза СМЖ ОШ (плеоцитоз) 0,999; для концентрации белка ОШ (белок) 1,129; для уровня лактата ОШ (лактат) 1,172; для D-димера СМЖ ОШ (D-димер) 1,00 (табл. 2).

В результате проведенного анализа когорты пациентов с БМ установлено, что для пациентов с неблагоприятным клиническим прогнозом (тяжелое течение, развитие осложнений) в первые дни заболевания (Ме 2‑е сутки) были характерны достоверно более высокие показатели плеоцитоза (Ме 25 000 клеток/мл), белка (Ме 5,71 г/л), лактата (Ме 18,5 ммоль/л) и D-димера (Ме 3530 нг/мл) СМЖ.

Следует отметить, что по результатам проведенного регрессионного анализа в исследуемой выборке именно уровень лактата являлся наиболее прогностически неблагоприятным лабораторным маркером с повышением вероятности тяжелого течения бактериального менингита и развития осложнений на 17,2% при увеличении концентрации лактата СМЖ на 1 ммоль/л [ОШ (лактат) = 1,172]. Повышение концентрации белка СМЖ на 1 г/л было ассоциировано с увеличением риска неблагоприятного прогноза заболевания на 12,9% [ОШ (белок) = 1,129].

Имеются единичные когортные исследования прогностической значимости лактата СМЖ при оценке вероятности неблагоприятного исхода при туберкулезных менингитах у ВИЧ-инфицированных [20] и иммунокомпетентных пациентов [19]. В работе L. Nitsch и соавт. оценена прогностическая значимость лактата СМЖ при определении степени риска развития сепсиса у пациентов с бактериальными менингитами [25].

Определение пороговых значений лабораторных показателей СМЖ для выявления пациентов с угрозой развития системных и органных осложнений требует дальнейшего изучения.

Заключение

На основе проведенных кластерного и регрессионного анализов когорты пациентов с БМ установлено, что наиболее прогностически неблагоприятными лабораторными показателями клинического и биохимического анализов СМЖ в первые дни болезни (Ме 2‑е сутки) являются высокий уровень лактата и белка. Повышение концентрации белка на 1 г/л ассоциировано с увеличением вероятности тяжелого течения менингита на 12,9%, а увеличение концентрации лактата на 1 ммоль/л - на 17,2%. Сочетание исходно высоких показателей белка СМЖ (Ме 5,71 г/л), лактата (Ме 18,5 ммоль/л), D-димера (Ме 3530 нг/мл) и высокого нейтрофильного цитоза (Ме 25 000 клеток/мл) ассоциировано с большей вероятностью развития системных и органных осложнений, а также тяжелым течением болезни.

Литература

1. McEntire C.R.S., Anand P., Cervantes-Arslanian A.M. Neuroinfectious disease emergencies // Neurol. Clin. 2021. Vol. 39, N 2. P. 565-588. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ncl.2021.02.003

2. Suthar R., Sankhyan N. Bacterial infections of the central nervous system // Indian J. Pediatr. 2019. Vol. 86. P. 60-69. DOI: https://doi.org/10.1007/s12098-017-2477‑z

3. Zunt J.R., Kassebaum N.J., Blake N., Glennie L. et al. Global, regional, and national burden of meningitis, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // Lancet Neurol. 2018. Vol. 17, N 12. P. 1061-1082. DOI: https://doi.org/10.1016/s1474-4422(18)30387-9

4. Erdem H., Inan A., Guven E., Hargreaves S. et al. The burden and epidemiology of community-acquired central nervous system infections: a multinational study // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017. Vol. 36. P. 1595-1611. DOI: https://doi.org/10.1007/s10096-017-2973-0

5. Hasbun R., Wootton S.H., Rosenthal N., Balada-Llasat J.M. et al. Epidemiology of meningitis and encephalitis in infants and children in the United States, 2011-2014 // Pediatr. Infect. Dis. J. 2019. Vol. 38, N 1. P. 37-41. DOI: https://doi.org/10.1097/inf.0000000000002081

6. Hasbun R., Rosenthal N., Balada-Llasat J.M., Chung J. et al. Epidemiology of meningitis and encephalitis in the United States, 2011-2014 // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65, N 3. P. 359-363. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cix319

7. Koelman D.L.H, van Kassel M.N., Bijlsma M.W., Brouwer M.C. et al. Changing epidemiology of bacterial meningitis since introduction of conjugate vaccines: 3 decades of national meningitis surveillance in The Netherlands // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol. 73, N 5. P. e1099-e1107. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1774

8. Wall E.C., Everett D.B., Mukaka M., Bar-Zeev N. et al. Bacterial meningitis in Malawian adults, adolescents, and children during the era of antiretroviral scale-up and Haemophilus influenzae type b vaccination, 2000-2012 // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 5, N 10. P. e137-e145. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciu057

9. Mazamay S., Broutin H., Bompangue D., Muyembe J.J. et al. The environmental drivers of bacterial meningitis epidemics in the Democratic Republic of Congo, central Africa // PLoS Negl. Trop. Dis. 2020. Vol. 14, N 10. Article ID e0008634. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008634

10. Daugla D.M., Gami J.P., Gamougam K., Naibei N. et al. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9911. P. 40-47. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(13)61612-8

11. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. Москва, 2023. C. 212-214. URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/b50/t4kqksh4b12a2iwjnha29922vu7naki5/GD-SEB.pdf

12. Wall E.C., Chan J.M., Gil E., Heyderman R.S. Acute bacterial meningitis // Curr. Opin. Neurol. 2021. Vol. 34, N 3. P. 386-395. DOI: https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000934

13. Nath A., Smith B.R., Thakur K.T. Major advances in neuroinfectious diseases in the past two decades // Lancet Neurol. 2022. Vol. 21, N 4. P. 308-310. DOI: https://doi.org/10.1016/s1474-4422(22)00093‑x

14. Subbarao S., Ribeiro S., Campbell H., Okike I. et al. Trends in laboratory-confirmed bacterial meningitis (2012-2019): national observational study, England // Lancet Reg. Health Eur. 2023. Vol. 32. Article ID 100692. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2023.100692

15. Naghavi M., Abajobir A.A., Abbafati C., Abbas K.M. et al. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // Lancet. 2017. Vol. 390, N 10 100. P. 1151-1210. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)32152-9

16. Sharew A., Bodilsen J., Hansen B.R., Nielsen H. et al. The cause of death in bacterial meningitis // BMC Infect. Dis. 2020. Vol. 20. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-020-4899‑x

17. Wall E.C., Brownridge P., Laing G., Terra V.S. et al. CSF levels of elongation factor Tu is associated with increased mortality in Malawian adults with streptococcus pneumoniae meningitis // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 603623. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.603623

18. Chekrouni N., Van Soest T.M., Brouwer M.C., Willemse E.A.J. et al. CSF neurofilament light chain concentrations predict outcome in bacterial meningitis // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2021. Vol. 9, N 1. P. e1123. DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000001123

19. Liu C., Huai R., Xiang Y., Han X. et al. High cerebrospinal fluid lactate concentration at 48 h of hospital admission predicts poor outcomes in patients with tuberculous meningitis: a multicenter retrospective cohort study // Front. Neurol. 2022. Vol. 13. Article ID 989832. DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.989832

20. Nuwagira E., Huppler Hullsiek K., Jjunju S., Rutakingirwa M. et al. Diagnostic and prognostic value of cerebrospinal fluid lactate and glucose in HIV-associated tuberculosis meningitis // Microbiol. Spectr. 2022. Vol. 10, N 4. P. e01618-e01622. DOI: https://doi.org/10.1128/spectrum.01618-22

21. Венгеров Ю.Я., Михалинова Е.П., Молотилова Т.Н., Ченцов В.Б. и др. Клинико-патогенетическое значение уровня D-димера фибрина у больных менингитами // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9, № 3. С. 77-80. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.11.000360

22. Макарова Т.Е., Молочный В.П., Митяева И.Е. Диагностическое и прогностическое значение определения лактата в крови и спинно-мозговой жидкости у детей, больных бактериальными гнойными менингитами // Дальне­восточный журнал инфекционной патологии. 2009. № 15. С. 34-36.

23. Семенов В.М., Зенькова С.К., Кубраков К.М., Васильева М.А. и др. D-лактат, С-реактивный белок, прокальцитонин в дифференциальной диагностике инфекционных поражений центральной нервной системы // Клиническая инфектология и паразитология. 2018. Т. 7, № 1. С. 27-38.

24. Matsuki Y., Oda T., Fukao E., Sugiura A. et al. Prognostic factors for Japanese adults with acute community-acquired bacterial meningitis: a retrospective study // Cureus. 2024. Vol. 16, N 4. Article ID e57642. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.57642

25. Nitsch L., Ehrentraut S.F., Grobe-Einsler M., Bode F.J. et al. The diagnostic value of cerebrospinal fluid lactate for detection of sepsis in community-acquired bacterial meningitis // Diagnostics. 2023. Vol. 13, N 7. P. 1313. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics13071313

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)