Оценка эффективности и безопасности препарата Рафамин в терапии гриппа у взрослых и детей 12-18 лет: анализ результатов рандомизированных клинических исследований

• Горелов Александр Васильевич
• Зайцев Андрей Алексеевич
• Малявин Андрей Георгиевич
• Эсауленко Елена Владимировна
• Кравченко Ирина Эдуардовна
• Никифоров Владимир Владимирович
• Усенко Денис Валерьевич
• Бабак Сергей Львович
• Новак Ксения Егоровна
• Афанасьева Ольга Ивановна
• Петров Владимир Александрович

Резюме

Вирусы гриппа вызывают сезонные эпидемии, ежегодно заражая около 1 млрд человек и приводя к сотням тысяч смертей. Наряду с основными мерами борьбы, такими как вакцинация и противовирусные препараты прямого действия, перспективным направлением является использование средств, модулирующих иммунный ответ, таких как препарат Рафамин, сочетающий противовирусное и антибактериальное действия.

Цель - анализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний эффективности препарата Рафамин в терапии гриппа у взрослых и детей 12-18 лет.

Материал и методы. Проведен анализ эффективности и безопасности препарата Рафамин на основе выборки пациентов с диагнозом "грипп" из проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Включили данные 141 пациента, составивших когорту взрослых (n=67) и когорту детей в возрасте от 12 до 18 лет (n=74). Пациенты начали лечение в первые 24 ч от момента появления первых симптомов гриппа, продолжительность терапии исследуемым препаратом или плацебо составила 5 дней, наблюдение - до 14 дней.

Результаты и обсуждение. Время до разрешения симптомов гриппа в когорте взрослых в группе получавших Рафамин составило 4,5±1,5 против 5,6±2,7 сут в группе плацебо (p=0,0284), в когорте детей - 3,0±1,6 против 4,2±1,7 сут для групп Рафамин и плацебо соответственно (р=0,0028). На 2‑й день лечения в когорте взрослых в группе получавших Рафамин отмечено снижение частоты приема антипиретиков 0,13±0,43 против 0,42±0,69 приема в сутки, p=0,0387. Достигнуто статистически значимое снижение суммарного индекса тяжести течения гриппа в когорте детей 12-18 лет (44,1±21,9 против 56,6±24,4 для групп Рафамин и плацебо соответственно, р=0,0250) и преобладание доли пациентов с разрешением основных симптомов гриппа (на 2‑й день - 19,5 против 3,0% пациентов, p<0,05, на 3‑й день - 36,6 против 12,1% пациентов в группах Рафамин и плацебо соответственно, p<0,05). Случаев ухудшения и осложнения течения гриппа на фоне терапии препаратом Рафамин в обеих возрастных когортах не отмечено, исследуемый препарат хорошо переносился, не вызвал развития серьезных нежелательных реакций.

Заключение. Рафамин способствовал сокращению продолжительности симптомов гриппа на 1,2 сут, снижению тяжести течения гриппа и потребности в приеме антипиретиков, предотвращал затяжное течение инфекции и развитие осложнений.

Ключевые слова: антибактериальное действие; противовирусное действие; грипп А; пандемичный грипп А(H1N1pdm2009); грипп В; дети; лечение; Рафамин

Непрерывно изменяясь и эволюционируя, вирусы гриппа вызывают сезонные эпидемии и пандемии, что отмечено многолетней историей наблюдений. Ежегодно гриппом заражаются около 1 млрд человек, регистрируются сотни тысяч человеческих смертей [1-3]. Несмотря на то что в большинстве случаев отмечается благоприятное разрешение этой инфекции, имеется риск развития тяжелого течения гриппа вследствие как прямого действия вируса, так и развития вторичных бактериальных осложнений, частота которых, по некоторым данным, достигает около 65% случаев [4]. Основные подходы в борьбе с гриппом направлены на профилактику и предотвращение заражения с помощью вакцинации и противовирусных препаратов прямого действия, а в случае развития заболевания - на ускорение достижения стойкого клинического выздоровления, облегчения тяжести течения гриппа и снижение риска осложненного течения, включая присоединение вторичной бактериальной инфекции [5]. В качестве перспективного направления рассматривают препараты с опосредованным противовирусным действием, направленным на модуляцию иммунного ответа хозяина. Одним из таких средств является биологический препарат Рафамин, который, помимо противовирусного действия, обладает антибактериальными свойствами благодаря целенаправленному воздействию на молекулы и рецепторы, участвующие в противоинфекционном иммунном ответе. Компоненты препарата способствуют распознаванию иммунной системой как вирусных, так и бактериальных возбудителей, активируют уничтожение клеток с внутриклеточными патогенами, стимулируют созревание дендритных клеток, выполняющих презентирующую функцию, а также способствуют активации интерферон-зависимых генов, включая гены противовирусных белков, которые препятствуют размножению вирусов и защищают здоровые клетки [6].

Клиническую эффективность препарата Рафамин у пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), вызванной различными респираторными вирусами, оценивали в многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях и наблюдательных программах. Данные работы продемонстрировали, что терапия исследуемым препаратом сопровождалась сокращением продолжительности заболевания в среднем на сутки и предупреждала развитие вторичных бактериальных осложнений [7-10]. В рамках данного исследования проведен анализ эффективности и безопасности препарата Рафамин при лечении амбулаторных пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа. С этой целью использованы и проанализированы данные ранее завершенных исследований на основе выборки пациентов, у которых диагноз "грипп" был подтвержден методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [7, 10]. Дополнительными условиями включения в исследуемую выборку служили опубликованные результаты исследований, наличие рандомизации и плацебо-контроля, завершение участия в исследовании в соответствии с требованиями протокола. Общее количество участников, удовлетворяющих условиям, - 141, из них 67 взрослых в возрасте от 18 до 66 лет и 74 ребенка в возрасте от 12 до 18 лет.

Цель - анализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний эффективности препарата Рафамин в терапии гриппа у взрослых и детей 12-18 лет.

Материал и методы

Критерии соответствия

Пациенты, чьи данные вошли в выборку для анализа, соответствовали критериям: лабораторно подтвержденный диагноз "грипп" (с помощью ПЦР в реальном времени), первые 24 ч от начала манифестации заболевания и появления общеинфекционных симптомов, отсутствие признаков бактериальной инфекции и тяжелого течения гриппа, требующего госпитализации. Все участники или их законные представители подписали форму информированного согласия участия в исследовании.

Рандомизация и исследуемая терапия

Рандомизацию пациентов осуществляли с помощью интерактивной голосовой системы с веб-доступом, на группы Рафамин/плацебо, 1:1. Исследуемый препарат (ИП) и плацебо имели схожие внешние и органолептические характеристики; упаковка не содержала информации, позволяющей врачу-исследователю и пациенту различать ИП и плацебо. Пациент принимал 1‑ю дозу препарата на 1‑м визите в присутствии врача-исследователя. Лечение продолжалось 5 дней, а наблюдение за пациентом - до 14‑го дня с момента включения в исследование. Базовая терапия, разрешенная к применению в течение исследования, включала средства симптоматического действия для купирования кашля (бутамират/амброксол и др.), лихорадки (парацетамол/ибупрофен), деконгестанты. Противовирусные, противомикробные и иммуномодулирующие препараты были отнесены к категории запрещенной терапии.

Визиты и оценка безопасности терапии

Контроль состояния пациента проводился врачом-исследователем во время очных визитов на 5‑й и 7‑й дни и телефонного опроса на 14‑й день; также в течение всего исследования отслеживался электронный дневник пациента (ЭДП). Пациенты дважды в день отмечали в ЭДП температуру тела, выраженность симптомов гриппа в баллах¹ и возможное ухудшение состояния. Безопасность лечения оценивали с учетом всех зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ), включая отклонения в результатах лабораторных исследований (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), которые проводили на 1‑й и 7‑й дни, и показателей жизненно важных функций.

¹ Симптомы гриппа оценивали по 4­точечной шкале в баллах от 0 до 3, где 0 баллов - симптом отсутствует; 1 балл - легкая выраженность симптома; 2 балла - умеренная выраженность симптома; 3 балла - тяжелая степень выраженности симптома. Шкала включала оценку следующих симптомов: общих (головная боль, озноб, потливость, слабость, мышечная боль, сонливость), связанных с носом (выделения из носа, заложенность носа/затрудненное носовое дыхание, чихание), горлом и грудной клеткой (боль в горле, хрипота/охриплость голоса, кашель, боль/тяжесть в груди).

Оценка эффективности терапии

Оценивали следующие параметры: время до разрешения симптомов гриппа², тяжесть течения заболевания, доля (%) выздоровевших пациентов, необходимость в приеме жаропонижающих средств и случаи осложнений или ухудшения состояния. Тяжесть оценивали с помощью обобщенного индекса³. Учет приема жаропонижающих средств включал частоту их приема и долю пациентов, использовавших их.

² Подразумевали отсутствие или минимальное проявление симптомов: общие симптомы выраженностью 0-2 балла в сочетании с аксиллярной температурой не выше 37,3 °С в течение 24 ч без последующего повышения в течение периода наблюдения.

³ Суммарный индекс тяжести гриппа подсчитывали на основании выраженности каждого симптома (температура тела, общие симптомы и симптомы со стороны носа/горла и грудной клетки в баллах) при последующей статистической обработке данных. Для подсчета суммарного индекса абсолютные значения температуры тела, измеренные в градусах Цельсия, переводили в относительные единицы (или баллы) с учетом следующих градаций: ≤37,3 °С =0 баллов; 37,4-38,0 °С =1 балл; 38,1-39,0 °С =2 балла; ≥39,1 °С =3 балла.

Статистический анализ данных

В зависимости от характера переменных применяли двухвыборочный t-критерий Стъюдента, критерии Вилкоксона, Краскела-Уоллиса, Шапиро-Уилка, Фишера, Кохрана-Мантеля-Хензеля, дисперсионный анализ (Mixed Procedure в SAS), а также тест Бреслоу Кохрана-Мантеля-Хензеля-Дей. Пропущенные данные обрабатывали по методу LOCF (Last Observation Carried Forward). Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты в когорте пациентов 18-66 лет

Проанализированы данные 67 участников, из них 31 пациент включен в группу препарата Рафамин, а 36 пациентов - в группу плацебо. Исходно пациенты предъявляли жалобы преимущественно на проявления интоксикационного синдрома: повышение температуры тела до фебрильных значений, головную боль, слабость, озноб, боль в мышцах, сухой кашель в основном слабой или умеренной степени выраженности; реже их беспокоили ринорея и заложенность носа.

Средний возраст пациентов составил 35,0±12,5 и 37,4±12,9 года для групп Рафамин и плацебо соответственно, статистических различий по доле мужчин и женщин между группами не отмечено (табл. 1).

По данным результатов исследования назофарингеальных образцов методом ПЦР у большинства пациентов выявлено сочетание антигенов вируса гриппа А с пандемичным штаммом гриппа А(H1N1pdm2009). Вирус гриппа В был выявлен у трети участников (табл. 2).

Время до разрешения симптомов гриппа в группе Рафамин составило 4,5±1,5 против 5,6±2,7 сут в группе плацебо, дельта между группами достигла -1,19±2,24 сут (p=0,0284, t-критерий Стьюдента) (рис. 1).

При оценке доли пациентов, у которых симптомы гриппа полностью купировались или были минимально выражены, отмечено преимущество в группе препарата Рафамин. Так, доля пациентов с разрешением симптомов гриппа на 3‑й день составила 9,7 против 0%, на 5‑й день - 54,8 против 36,1%, на 6‑й день - 67,7 против 55,6% в группах Рафамин и плацебо соответственно (р=0,0236, критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля). Более выраженная положительная динамика симптомов в группе препарата Рафамин сопровождалась более низкой частотой приема антипиретиков на 2‑й день лечения: в среднем 0,13±0,43 против 0,42±0,69 приема в сутки в группах Рафамин и плацебо соответственно (p=0,0387, критерий Вилкоксона). Значение площади под кривой для суммарного индекса тяжести с 1‑го по 6‑й дни наблюдения составило 54,2 и 60,0 усл.ед. в группах Рафамин и плацебо, без статистически значимых различий между группами.

Во время терапии препаратом Рафамин не было зафиксировано ни одного случая осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации. В группе плацебо зарегистрирован 1 случай развития двустороннего гайморита, который потребовал системной антибактериальной терапии (доксициклин). По количеству НЯ статистически значимых различий между группами не обнаружено (n=1 в группе Рафамин, n=4 в группе плацебо). В группе исследуемого препарата зарегистрировано НЯ в виде межреберной невралгии легкой степени, не связанной с приемом препарата. Случаев лекарственного взаимодействия препарата Рафамин с препаратами других групп, использовавшихся для лечения гриппа (антипиретики, противовоспалительные, противокашлевые, отхаркивающие назальные препараты), а также сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других систем не отмечено. Рафамин не оказывал негативного влияния на показатели жизненно важных функций и не вызывал клинически значимых отклонений показателей лабораторных анализов, что свидетельствовало о хорошей переносимости и благоприятном профиле безопасности препарата.

Результаты в когорте пациентов от 12 до 18 лет

Группу принимавших Рафамин составил 41 пациент, плацебо - 33 пациента, средний возраст - 14,1±1,8 и 13,9±1,7 года соответственно. По демографическим характеристикам пациенты обеих подгрупп не имели различий (см. табл. 1). По данным результатов исследования методом ПЦР, наиболее часто выявляли вирус гриппа А, реже - вирус гриппа В; антигены пандемичного вируса гриппа A(H1N1pdm2009) обнаружены у 29 и 21% пациентов из групп Рафамин и плацебо соответственно (см. табл. 2).

Исходно основные симптомы гриппа были умеренно выражены, что соответствовало средней степени тяжести течения. В группе препарата Рафамин время до разрешения симптомов гриппа составило 3,0±1,6 против 4,2±1,7 сут в группе плацебо соответственно (р=0,0028, t-критерий Стьюдента) (рис. 2).

На момент включения в исследование и начала терапии выраженность симптомов гриппа была сходной в обеих группах, однако уже на 2-3‑й дни терапии препаратом Рафамин стала увеличиваться доля пациентов, у которых симптомы заболевания были полностью купированы или сохранялась их незначительная выраженность (рис. 3). На 2‑й день лечения доля пациентов с разрешением симптомов гриппа составила 19,5 против 3,0%, на 3‑й день - 36,6 против 12,1% в группах Рафамин и плацебо соответственно (p<0,05). На 7‑й день наблюдения у 100% участников, получавших Рафамин, было зарегистрировано разрешение симптомов заболевания (на 12,1% больше, чем в группе контроля), а полное купирование симптомов (т.е. 0 баллов по шкале симптомов гриппа) отмечено на 8‑й день в группе Рафамин и на 12‑й день в группе плацебо. Статистически значимое преимущество в группе препарата Рафамин было отмечено также при анализе доли пациентов с разрешением симптомов гриппа в течение периода со 2‑го по 7‑й день лечения и наблюдения (р<0,0001, критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля). В целом отмечено более легкое течение гриппа в группе Рафамин: суммарный индекс тяжести по результатам площади под кривой составил 44,1±21,9 против 56,6±24,4 для групп Рафамин и плацебо соответственно (р=0,0250, t-критерий Стьюдента) (табл. 3, рис. 4).

По частоте приема жаропонижающих средств статистически значимых различий между группами не выявлено. Случаев ухудшения состояния или осложнений, требующих антибактериальной терапии или госпитализации, в обеих группах не зарегистрировано. По количеству НЯ группы также не отличались (n=1 в группе Рафамин и n=0 в группе плацебо). НЯ средней степени тяжести, не связанное с приемом исследуемого препарата, было зафиксировано у пациента, принимавшего Рафамин, на 14‑й день участия в исследовании в виде нового случая ОРВИ (исход: выздоровление). Применение ИП не оказало негативного влияния на показатели жизненно важных функций и не привело к клинически значимым изменениям в лабораторных показателях крови и мочи. Также не отмечено случаев лекарственных взаимодействий с другими препаратами, использовавшимися для симптоматической терапии гриппа.

Полученные данные подтверждают терапевтическую эффективность и безопасность препарата Рафамин в лечении гриппа у взрослых и детей в возрасте 12-18 лет. Установлено, что 5-дневный курс лечения препаратом Рафамин у пациентов с подтвержденным методом ПЦР диагноза "грипп" [вирусы гриппа A/B и пандемический вирус гриппа A(H1N1pdm2009)] способствовал сокращению продолжительности заболевания, снижению тяжести его течения и имел высокий профиль безопасности.

Следует отметить, что набор пациентов в исследования проводился в разные эпидемические сезоны: в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) с участием взрослых - с октября 2019 г. по апрель 2020 г., в РКИ с участием детей - с апреля 2021 г. по май 2023 г. Согласно данным Роспотребнадзора, эпидемический сезон 2019-2020 гг. характеризовался преимущественной циркуляцией пандемичного штамма вируса гриппа А(H1N1pdm2009), в то время как в сезон 2021-2022 гг. отмечалась эпидемия гриппа A(H3N2), а в сезон 2022-2023 гг. - эпидемия гриппа A(H1N1pdm09) и В [11, 12]. Эти сведения совпадают с результатами проведенных исследований, где отмечена более высокая доля пациентов с пандемичным штаммом вируса гриппа А среди взрослых: вирус гриппа A(H1N1pdm2009) отмечен у 62,7% взрослых и 27,5% детей, р<0,0001. Таким образом, преобладание вируса гриппа А(H1N1pdm2009) среди взрослых, который переносится тяжелее, может объяснять различия в продолжительности основных симптомов гриппа у пациентов разных возрастных групп: 4,5 сут у взрослых по сравнению с 3,0 сут у детей (среди тех, кто получал Рафамин) и 5,6 сут у взрослых против 4,2 сут у детей (среди пациентов, принимавших плацебо). В то же время применение препарата Рафамин обеспечивало стабильный терапевтический эффект, сокращая продолжительность гриппа по сравнению с плацебо на 1,2 сут как у детей, так и у взрослых (р<0,05).

Установлено, что эффект исследуемого препарата начинал проявляться уже в первые дни лечения: количество пациентов, положительно ответивших на терапию препаратом Рафамин на 2‑й и 3‑й дни, значительно превышало аналогичный показатель в группе плацебо. Наиболее выраженную динамику наблюдали у пациентов в возрасте 12-18 лет: на 2‑й и 3‑й дни лечения доля пациентов, у которых удалось купировать основные проявления гриппа на фоне терапии препаратом Рафамин, была на 16,5 и 24,5% выше по сравнению с группой плацебо соответственно (р<0,05). В группе взрослых к 3‑му дню терапии доля пациентов с разрешением основных симптомов гриппа в группе ИП на 9,7% превышала показатель плацебо (р<0,05).

Более легкое течение гриппа у пациентов, получавших Рафамин, наблюдалось в обеих возрастных группах, при этом статистически значимое снижение тяжести заболевания было достигнуто у пациентов 12-18 лет: площадь под кривой для суммарного индекса тяжести была на 12,5 усл.ед. меньше по сравнению с плацебо (р<0,05). Важно отметить, что полное разрешение всех симптомов заболевания, т.е. 0 баллов для каждого из 13 симптомов, оцененных по шкале тяжести, в сочетании с нормализацией температуры тела было достигнуто у 100% детей, получавших Рафамин, к 8‑му дню наблюдения (см. рис. 4). При этом в контрольной группе (плацебо) у 15% детей проявления гриппа сохранялись на 8‑й день, а полное разрешение симптомов гриппа в группе плацебо было достигнуто к концу 12‑го дня наблюдения. Таким образом, Рафамин предупреждал утяжеление и затяжное течение гриппа, обеспечивал более гладкую динамику инфекционного процесса.

Облегчение симптомов гриппа с первых дней терапии препаратом Рафамин сопровождалось снижением потребности в приеме антипиретиков. Статистически значимые различия по сравнению с плацебо были достигнуты в когорте взрослых, где на 2‑й день лечения жаропонижающие в группе препарата Рафамин назначались в 3 раза реже (0,13±0,43 против 0,42±0,69 приема в сутки соответственно, p=0,0387).

У пациентов, получавших Рафамин, не зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения гриппа или осложнения, в то время как в группе плацебо у взрослых был зарегистрирован случай присоединения бактериальной инфекции (n=1; 3%) у пациента, с гриппом A(H1N1pdm09).

За весь период лечения и наблюдения не отмечено серьезных НЯ, связанных с приемом исследуемого препарата, Рафамин не оказывал негативного влияния на органы и системы, хорошо переносился и сочетался с другими классами лекарственных средств.

Полученные данные свидетельствуют, что оптимизация активности молекул-мишеней и рецепторов, ответственных за активацию противовирусного и антибактериального иммунного ответа (молекул главного комплекса гистосовместимости, интерферона γ и CD4⁺-рецептора), обеспечиваемая за счет препарата Рафамин, приводит к выраженному терапевтическому эффекту при лечении пациентов с гриппом. При этом результаты, продемонстрированные исследуемым препаратом, в частности сокращение продолжительности симптомов гриппа на 1,2 сут, не уступают эффектам препаратов прямого противовирусного действия. Так, в недавнем систематическом обзоре и метаанализе, посвященном оценке эффективности противовирусных препаратов при нетяжелом течении гриппа, отмечено, что осельтамивир сокращал продолжительность симптомов гриппа на 0,75 сут [95% доверительный интервал (ДИ) от -0,93 до -0,57], умифеновир - на 1,1 сут (95% ДИ от -1,57 до -0,63), балоксавир - на 1,0 сут (95% ДИ от -1,41 до -0,63); при этом отмечался определенный риск развития НЯ, связанных с приемом препаратов, и формирование резистентности [13].

Рафамин реализует противовирусный и антибактериальный эффекты опосредованно, через иммунную систему, не влияя напрямую на микроорганизмы, что исключает развитие резистентности возбудителей к действию препарата и вместе с тем обеспечивает активность против широкого спектра инфекционных агентов. Благоприятный профиль безопасности, хорошая переносимость и сочетаемость с другими классами лекарственных препаратов расширяют возможности применения препарата Рафамин в клинической практике при лечении пациентов с гриппом.

Заключение

Применение препарата Рафамин для лечения гриппа у взрослых и детей 12-18 лет сопровождалось сокращением продолжительности основных симптомов гриппа на 1,2 сут, снижением тяжести течения гриппа, уменьшением потребности применения антипиретиков, значительным повышением количества пациентов, у которых симптомы гриппа разрешились в первые 2-3 дня терапии, а также предотвращением затяжного течения инфекции и развития осложнений.

Литература

1. Pavia G., Scarpa F., Ciccozzi A., Romano C. et al. Changing and evolution of influenza virus: Is it a trivial flu? // Chemotherapy. 2024. Vol. 69, N 3. P. 185-193. DOI: https://doi.org/10.1159/000538382 PMID: 38508151.
2. Kumari R., Sharma S.D., Kumar A., Ende Z. et al. Antiviral approaches against influenza virus // Clin. Microbiol. Rev. 2023. Vol. 36, N 1. Article ID e0004022. DOI: https://doi.org/10.1128/cmr.00040-22 PMID: 36645300; PMCID: PMC10035319.
3. Carter T., Iqbal M. The influenza A virus replication cycle: A comprehensive review // Viruses. 2024. Vol. 6, N 2: Article 316. DOI: https://doi.org/10.3390/v16020316 PMID: 38400091; PMCID: PMC10892522.
4. Скрябина А.А., Никифоров В.В., Шахмарданов М.З., Застрожин М.С. Бактериальные осложнения гриппа (обзор литературы) // Лечащий врач. 2022. Т. 11, № 25. С. 48-54. DOI: https://doi.org/10.51793/OS.2022.25.11.008
5. Клинические рекомендации. Грипп у взрослых. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022 г. [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/749_1 (дата обращения: 25.04.2025)
6. Рафамин. Общая характеристика лекарственного препарата. Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза. [Электронный ресурс] URL: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/CardView.aspx?documentId=6752cb8030dcf8c882a53814&codeId=P.MM.01 (дата обращения: 25.04.2025)
7. Лобзин Ю.В., Блохин Б.М., Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г. и др. Лечение острой респираторной вирусной инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет: результаты рандомизированного клинического исследования препарата Рафамин^® // Вопросы практической педиатрии. 2024. Т. 19, № 4. С. 54-63. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2024-4-54-63
8. Никифоров В.В., Петров В.А., Стремоухов А.А., Авдеева М.Г. и др. Влияние этиопатогенетической терапии COVID-19 на тяжесть течения заболевания: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования // Терапевтический архив. 2023. Т. 95, № 11. С. 958-964. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2023.11.202479
9. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Петров В.А. Терапия ОРВИ у взрослых в амбулаторной клинической практике: новые возможности профилактики бактериальных осложнений (Результаты наблюдательной программы РАПОРТ) // Consilium Medicum. 2023. Т. 25, № 3. С. 157-162. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2023.3.202166
10. Хамитов Р.Ф., Никифоров В.В., Зайцев А.А., Трагира И.Н. Оценка эффективности и безопасности комплексного противовирусного препарата на основе антител в терапии взрослых больных острой респираторной вирусной инфекцией // Терапевтический архив. 2022. Т. 94, № 1. С. 83-93. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.01.201345
11. Карпова Л.С., Пелих М.Ю., Столяров К.А., Волик К.М. и др. Анализ эпидемий гриппа на фоне пандемии COVID-19 c использованием усовершенствованной системы надзора (с 2021 по 2024 год) // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2024. Т. 101, № 5. С. 679-691. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-556
12. Карпова Л.С., Столярова Т.П., Поповцева Н.М. Параметры эпидемии гриппа в России в сезон 2019-2020 // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2020. Т. 19, № 6. С. 8-17. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2020-19-6-8-17
13. Gao Y., Zhao Y., Liu M. et al. Antiviral medications for treatment of nonsevere influenza: A systematic review and network meta-analysis // JAMA Intern. Med. 2025. Vol. 185, N 3. P. 293-301. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.7193

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)