Оценка безопасности химиотерапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с хроническими вирусными инфекциями

• Кукурика Анастасия Владимировна

Резюме

Влияние хронических вирусных инфекций на безопасность комплексного лечения у пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) изучено недостаточно.

Цель исследования - оценка влияния химиотерапии сочетанных инфекций МЛУ-ТБ, ВИЧ и вирусного гепатита C (ВГС) на частоту нежелательных явлений (НЯ).

Материал и методы. В открытое нерандомизированное обсервационное ретроспективное когортное исследование были включены 138 пациентов, находившихся на лечении в противотуберкулезных стационарах Москвы в 2020-2023 гг.: 82 пациента с сочетанной инфекцией МЛУ-ТБ, ВИЧ и ВГС, 56 пациентов с моноинфекцией МЛУ-ТБ. Для выявления факторов риска пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от развития НЯ в процессе лечения: 1‑ю группу составили 62 пациента с НЯ, 2‑ю группу - 76 пациентов без НЯ.

Исследование проведено в 3 этапа с использованием методов параметрической и непараметрической статистики при помощи пакетов программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26.0 и StatTech 4.1.7.

Результаты. Выявлено, что среди пациентов с МЛУ-ТБ факторами риска развития НЯ отмечались злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, наличие более 3 сопутствующих заболеваний, прием противотуберкулезных препаратов, сочетание хронических вирусных инфекций. Риски возникновения НЯ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и ВГС были выше в 5,729 раза (95% доверительный интервал 2,633-12,465) по сравнению с группой пациентов без вирусной патологии.

Заключение. Сочетание хронических вирусных инфекций является значимым фактором риска развития НЯ в процессе лечения пациентов с МЛУ-ТБ. Полученные данные позволяют формировать группы риска по развитию НЯ у пациентов, определять показания к усиленному мониторингу и назначению медикаментозной профилактики.

Ключевые слова: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; ВИЧ-инфекция; вирусный гепатит С; нежелательные явления; химиотерапия

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) остается нерешенной проблемой мирового фтизиатрического сообщества из-за широкой распространенности, низких показателей эффективности лечения, высоких рисков развития неблагоприятных исходов [1]. Лечение МЛУ-ТБ требует длительного применения препаратов резервного ряда, обладающих высокой токсичностью, что снижает переносимость и приверженность терапии.

Для повышения эффективности и безопасности лечения пациентов с МЛУ-ТБ разрабатываются и широко внедряются в практику здравоохранения новые препараты с противотуберкулезной активностью [2]. Согласно исследованиям, данные лекарственные средства имеют более благоприятный профиль безопасности и снижают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) [3].

Особого внимания требуют пациенты с коинфекцией ВИЧ/МЛУ-ТБ, которые имеют риски генерализации и прогрессирования специфического процесса, еще более низкую эффективность лечения и высокую летальность [4]. Комплексное лечение этих пациентов противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами способствует усилению токсического действия применяемых лекарственных препаратов и, как следствие, увеличению частоты НЯ. Другой часто встречающейся инфекцией у больных туберкулезом является вирусный гепатит С (ВГС), который в отсутствие этиотропного лечения отягощает течение коинфекции ВГС/ТБ, повышая риски развития гепатотоксичности на фоне химиотерапии туберкулеза [5].

Известно, что отдельные препараты для лечения вирусных инфекций обусловливают разную частоту НЯ, в том числе у пациентов, проходящих химиотерапию туберкулеза с включением новых средств с противотуберкулезной активностью. Однако безопасность комплексного лечения сочетанных инфекций ВИЧ, ВГС и МЛУ-ТБ изучена недостаточно.

Цель исследования - оценка влияния химиотерапии сочетанных инфекций МЛУ-ТБ, ВИЧ и ВГС на частоту НЯ.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено открытое нерандомизированное обсервационное ретроспективное когортное исследование в соответствии с рекомендациями STROBE [6].

Критерии включения: микробиологически подтвержденный диагноз МЛУ-ТБ, введение в схемы химиотерапии новых средств с противотуберкулезной активностью (бедаквилин, линезолид).

Критерии невключения: возраст пациентов менее 18 лет, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, нарушения схемы лечения, неполнота сведений в медицинской документации.

Пациенты и мониторинг

Для исследования отобраны 138 пациентов, находившихся на лечении в противотуберкулезных стационарах Москвы в 2020-2023 гг.: 82 пациента с сочетанной инфекцией МЛУ-ТБ, ВИЧ и ВГС, 56 пациентов с моноинфекцией МЛУ-ТБ. Для выявления факторов риска пациенты разделены на 2 группы в зависимости от развития НЯ в процессе лечения: 1‑ю группу составили 62 пациента с НЯ, 2‑ю группу - 76 пациентов без НЯ. Учитывали следующие типы НЯ: гепато-, гастро-, нефро-, ото- и нейротоксические, аллергические, артро-, дермато- и миелотоксические реакции.

Включенным в исследование пациентам при поступлении и в динамике лечения проведены комплексное обследование и мониторинг, согласно клиническим рекомендациям [7]. Диагностические мероприятия перед назначением режима химиотерапии включали сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, общие клинические анализы, биохимический анализ крови, микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты с посевом на жидкие и твердые питательные среды с дальнейшим исследованием лекарственной устойчивости выделенного возбудителя, определение антител к ВИЧ, маркеров гепатитов В и С, электрокардиографию (ЭКГ), компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, консультации узких специалистов при наличии показаний.

Все пациенты с ВИЧ-инфекцией получали назначенную врачами-инфекционистами антиретровирусную терапию (АРТ). Лечение ВГС противовирусными препаратами во время комплексной противотуберкулезной терапии не проводили. Мониторинг НЯ осуществляли на основании данных лабораторных исследований и клинических проявлений. Были оценены следующие факторы: пол, возраст, социальный статус, коморбидность, сочетание вирусных инфекций, эпидемиологический анамнез и анамнез болезни, прием отдельных противотуберкулезных препаратов, иммунный статус.

Статистическая обработка результатов исследования проведена в 3 этапа с использованием методов параметрической и непараметрической статистики при помощи пакетов программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26.0 и StatTech 4.1.7. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности проводили посредством расчета отношения шансов (ОШ) с помощью критерия χ² Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05. Для построения прогностической модели вероятности определенного исхода применяли метод логистической регрессии. Оценка диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода проведена посредством применения метода анализа ROC-кривых. Этапы, материал и методы представлены на рис. 1.

Результаты и обсуждение

Среди пациентов преобладали мужчины (76,8%) трудоспособного возраста (Ме 43 года). Большинство пациентов имели проблемы социальной адаптации: 79,7% не имели места работы, 41,3% имели образование не выше среднего, 73,7% имели зависимость от табакокурения, 36,2% - от алкоголя, 32,6% - от психоактивных веществ (ПАВ). Сопутствующие заболевания выявлены у 73,9% пациентов, наиболее часто регистрировались патология желудочно-кишечного тракта (26,2%), неврологические заболевания (22,5%), неспецифические заболевания респираторной системы (14,2%), в том числе 59,4% больных имели сочетание хронических вирусных инфекций. У большей части пациентов (53,6%) выявлено двустороннее поражение легких с распадом, у 25,4% - генерализация туберкулеза, у 10,1% зарегистрирована массивная степень бактериовыделения. Частота развития НЯ составила 44,9%. Подробная характеристика когорты представлена в табл. 1.

Факторы риска развития нежелательных явлений

На I этапе исследования с помощью однофакторного анализа четырехпольных таблиц сопряженности изучено влияние выделенных факторов на общую частоту развития НЯ. Выявлено, что среди пациентов с МЛУ-ТБ статистически значимыми факторами риска были злоупотребление алкоголем и употребление ПАВ, количество сопутствующих заболеваний, прием противотуберкулезных препаратов, сочетание ВИЧ и ВГС (табл. 2).

Злоупотребление алкоголем увеличивало шансы развития НЯ в 2,021 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 1,000-4,088], употребление ПАВ - в 2,486 раза (95% ДИ 1,199-5,154), прием протионамида - в 4,407 раза (95% ДИ 1,616-12,019), пиразинамида - в 3,289 раза (95% ДИ 1,363-7,936), капреомицина - в 6,274 раза (95% ДИ 2,184-18,028), наличие 3 сопутствующих заболеваний и более - в 3,462 раза (95% ДИ 1,029-11,645).

Влияние ВИЧ и вируса гепатита С на развитие нежелательных явлений

Развитие НЯ за весь период лечения МЛУ-ТБ зарегистрировано у 50 (80,6%) пациентов с сочетанием хронических вирусных инфекций (р<0,001). Риски возникновения НЯ среди пациентов с ВИЧ и ВГС были выше в 5,729 раза (95% ДИ 2,633-12,465] по сравнению с группой людей без вирусной патологии.

На II этапе исследования построена прогностическая модель с учетом выявленных факторов риска НЯ у пациентов с МЛУ-ТБ. Многофакторный анализ показал, что прием капреомицина увеличивал шансы развития НЯ в 3,604 раза (95% ДИ 1,192-10,892), наличие хронических вирусных инфекций - в 4,324 раза (95% ДИ 1,923-9,718). Построенная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001).

На III этапе оценена диагностическая значимость построенной модели. Посредством проведения ROC-анализа проанализирована зависимость вероятности возникновения НЯ от значения логистической функции P (рис. 2).

Площадь под ROC-кривой составила 0,732±0,044 с 95% ДИ 0,647-0,817. В отношении полученной модели установлена статистическая значимость (p<0,001). Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,488. Чувствительность и специфичность модели имели значения 82,3 и 57,9% соответственно (рис. 3).

Результаты проведенного исследования показали, что среди пациентов с МЛУ-ТБ, получающих лечение с включением новых лекарственных средств с противотуберкулезной активностью, частота НЯ была умеренной и составила 44,9%, и это согласуется с результатами проведенного ранее исследования среди людей с сочетанной инфекцией МЛУ-ТБ, ВИЧ и ВГС [8] значительно меньше, чем в ранее проведенных исследованиях у пациентов с МЛУ-ТБ и ВИЧ-положительным [9] и ВИЧ-отрицательным статусом [10].

Ключевыми факторами риска развития любых НЯ были алкоголизм, наркомания, наличие 3 сопутствующих заболеваний и более, прием противотуберкулезных препаратов. В ранее опубликованных работах среди пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом, получающих лечение с включением бедаквилина и линезолида, факторами риска развития НЯ были хроническая интоксикация и женский пол [11], вирусные гепатиты В и С, заболевания желудочно-кишечного тракта [12], среди пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом без сопутствующей вирусной патологии - прием противотуберкулезных препаратов и сопутствующие заболевания [13]. Поскольку пациенты анализируемой когорты имели проблемы социальной адаптации, зависимости, отягощенный коморбидный фон, а противотуберкулезные препараты обладают известной токсичностью, полученные результаты обосновывают необходимость своевременного мониторинга клинического состояния и лабораторных показателей у пациентов в течение всего периода лечения наблюдения.

Заключение

Проведенное исследование доказывает влияние не только ранее описанных в литературе факторов риска, но и сочетания хронических вирусных инфекций как отдельного значимого фактора риска развития НЯ в процессе лечения МЛУ-ТБ. Полученные данные позволяют формировать группы риска по развитию НЯ у пациентов, определять показания к усиленному мониторингу и назначению медикаментозной профилактики.

Дальнейшее изучение влияния сочетания ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С среди пациентов с МЛУ-ТБ поможет снизить риски развития НЯ, повысить переносимость и эффективность лечения у сложной категории пациентов.

Литература

1. Global Tuberculosis Report 2024. Geneva : World Health Organization, 2024.
2. Bernal O., Lopez R., Montoro E., Avedillo P., Westby K., Ghidinelli M. Introduction and scaling up of new drugs for drug-resistant TB: experiences from the Americas // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2020. Vol. 24, N 10. P. 1058-1062. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.20.0111
3. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Зимина В.Н., Ловачева О.В., Абрамченко А.В. Химиотерапия туберкулеза в России - история продолжается // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 2. С. 8-12. DOI: https://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-2-8-12
4. Torpey K., Agyei-Nkansah A., Ogyiri L., Forson A., Lartey M., Ampofo W. et al. Management of TB/HIV co-infection: the state of the evidence // Ghana Med. J. 2020. Vol. 54, N 3. P. 186-196. DOI: https://doi.org/10.4314/gmj.v54i3.10
5. Кукурика А.В., Васильева И.А. Риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами. Систематический обзор и метаанализ // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 2. С. 86-93. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-2-86-93
6. Vandenbroucke J.P., von Elm E., Altman D.G., Gotzsche P.C., Mulrow C.D. et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE): explanation and elaboration // PLoS Med. 2007. Vol. 4, N 10. P. e297. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040297
7. Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых. Разработчик: Общероссийская общественная организация "Российское общество фтизиатров"; Национальная ассоциация некоммерческих организаций фтизиатров "Ассоциация фтизиатров". Год утверждения: 2022. 151 с.
8. Кукурика А.В., Перегудова А.Б., Паролина Л.Е., Пьянзова Т.В., Брюхачева Е.О., Сердюк О.В. Эффективность и безопасность новых режимов химиотерапии у пациентов с ВИЧ-ассоциированным МЛУ-ТБ и вирусным гепатитом С // Туберкулез и болезни легких. 2024. Т. 102, № 6. С. 82-89. https://doi.org/10.58838/2075-1230-2024-102-6-82-89
9. Дегтярева С.Ю., Зимина В.Н., Покровская А.В., Волченков Г.В. Безопасность и эффективность терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у пациентов с различным ВИЧ-статусом // Туберкулез и болезни легких. 2022. Т. 100, № 1. С. 33-40. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-1-33-40
10. Иванова Д.А., Борисов С.Е., Родина О.В., Филиппов А.В., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В. Безопасность режимов лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 1. С. 5-15. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15
11. Иванова Д.А., Родина О.В., Борисов С.Е. Факторы риска нежелательных реакций при реализации режимов этиотропного лечения туберкулеза с включением новых препаратов // Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2021. № 1. С. 65-66.
12. Яблонский П.К., Старшинова А.А., Назаренко М.М., Беляева Е.Н., Чужов А.Л., Алексеев Д.Ю. и др. Эффективность лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя у больных с различным коморбидным статусом // Медицинский альянс. 2022. № 1. С. 6-15. DOI: https://doi.org/10.36422/23076348-2022-10-1-6-15
13. Иванова Д.А., Борисов С.Е. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2017. Т. 95, № 6. С. 22-29. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-6-22-29

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)