Дислипидемия - ключевое звено патогенеза метаболического синдрома при HCV-инфекции

• Бохонов Максим Сергеевич
• Коклюшкина Анастасия Андреевна
• Ситников Иван Германович

Резюме

Нарушение липидного обмена при гепатите С - одно из звеньев метаболического синдрома. Важным компонентом метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С является риск развития инсулинорезистентности.

Цель - провести анализ опубликованных результатов научных исследований о роли нарушения липидного обмена в патогенезе гепатита С и метаболического синдрома.

Материал и методы. Поиск статей проведен в базах данных PubMed, Elsevier, Scopus, Web of Science, eLIBRARY, по ключевым словам: вирусный гепатит С, патогенез, жизненный цикл, метаболический синдром, инсулинорезитентность. Всего было изучено 45 публикаций, для анализа отобрано 18 работ.

Результаты и обсуждение. Представлен обзор научных исследований по нарушению липидного обмена при гепатите С. Показано, что у пациентов с хроническим гепатитом С более высокий риск развития инсулинорезистентности.

Заключение. У пациентов с хроническим гепатитом С более высокий риск развития инсулинорезистентности, чем у пациентов с другими заболеваниями печени. Важное значение в формировании метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С могут иметь изменения в структуре генов, кодирующих ферменты - регуляторы липидного обмена.

Ключевые слова: метаболический синдром; HCV-инфекция; хронический гепатит С; липопротеины; холестерин; липидный обмен; инсулинорезистентность

Инфекция вируса гепатита С (HCV-инфекция), которая чаще протекает в хронической форме, приводит к развитию широкого спектра заболеваний печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Кроме того, появляется все больше данных о роли вируса во внепеченочных проявлениях, включая аутоиммунные и метаболические расстройства, такие как инсулинорезистентность и стеатоз (накопление внутриклеточных липидов).

До открытия вируса гепатита С наличие жировых изменений в биоптатах печени пациентов с гепатитом "ни А, ни В" считали значимой характеристикой. Когда инструменты диагностики стали доступны, было доказано, что стеатоз печени является частым гистологическим признаком HCV. У пациентов, инфицированных HCV генотип 3, с высокой частотой развивается стеатоз печени, который может регрессировать и даже исчезнуть после успешной противовирусной терапии [1].

За последние 20 лет представления о жизненном цикле вируса гепатита С существенно расширились. Успешная репликация вируса зависит от клеток-мишеней, а фазы жизненного цикла вируса связаны с метаболизмом липидов человека [2].

Представляет интерес влияние успешной эрадикации HCV-инфекции с помощью препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) на реверсию метаболических нарушений у пациента, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять эти эффекты [3].

Цель - провести анализ опубликованных результатов научных исследований о роли нарушения липидного обмена в патогенезе гепатита С и метаболического синдрома.

Материал и методы

Поиск статей проведен в базах данных PubMed, Elsevier, Scopus, Web of Science, eLIBRARY по ключевым словам: вирусный гепатит С, патогенез, жизненный цикл, метаболический синдром, инсулинорезитентность. Всего было изучено 45 публикаций, для анализа отобрано 18 работ.

Результаты и обсуждение

Особенности жизненного цикла вируса гепатита С

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой небольшой вирус с оболочкой, выделены несколько различных генотипов. В России наиболее распространены генотипы 1 и 3. Изучение именно этих генотипов представляет наибольшую актуальность. Известно, что стеатоз печени чаще встречается при инфекции HCV генотипа 3, имеются данные о непосредственной роли вирусных факторов в развитии этой патологии [2].

Core-белок HCV может оказывать значительное влияние на транскрипцию фактора, регулирующего липидный обмен с участием ангиопоэтиноподобного белка-3 (ANGPTL-3). ANGPTL-3 можно считать персистирующим молекулярным отпечатком HCV, который может способствовать продолжающемуся нарушению регуляции метаболизма липидов у пациентов, с достигнутой успешной эрадикацией HCV, а также предрасполагать к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [4].

HCV обладает характеристиками низкой плотности, распределенной в широком диапазоне градиентов плотности от 1,03 до 1,20 г/см³, содержит липиды и эфиры холестерина, аналогичные содержанию липополипротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности. Присутствие данных аполипопротеинов влияет на стабильность и чувствительность HCV к нейтрализующим антителам, что позволяет вирусу связываться с различными рецепторами липопротеинов и проникать в гепатоциты [5].

Жизненный цикл вируса начинается с его проникновения в клетки. После первого этапа гликопротеин E2 оболочки вируса взаимодействует с рецепторами-мусорщиками класса B типа I и рецептором HDL. Это вызывает изменения в гликопротеине E2, что позволяет HCV взаимодействовать с тетраспанином CD81 и образовать комплекс ВГС-CD81. После связывания с CD81 HCV движется к плотным контактам и взаимодействует с кладрином-1 и окклюдином, что приводит к клеточной интеграции вируса через клатрин-зависимый процесс эндоцитоза. Это движение регулируется рецепторными тирозинкиназами и NPC1L1, который является рецептором поглощения холестерина, особенно активным в кишечных энтероцитах и гепатоцитах [6-8].

После высвобождения генома HCV в цитоплазму репликации вируса способствует взаимодействие с различными факторами, связанными с липидами. Трансляция генома HCV значительно контролируется специальной структурной областью, известной как внутренний сайт посадки рибосомы (IRES), и микроРНК-122, расположенными в 5’-UTR. IRES 5’UTR отвечает за начало трансляции вирусной РНК ВГС, облегчая ее связывание с рибосомной субъединицей. МикроРНК-122 специфична для печени человека, играет важную роль в репликации вируса ВГС в печеночных клетках. Это взаимодействие микроРНК-122 с вирусной РНК усиливает регуляцию как РНК HCV, так и генов, связанных с метаболизмом холестерина и жирных кислот в печени [7].

Белки NS4B и NS5A вируса стимулируют клеточную липазу, вызывая изменения в структуре мембран эндоплазматического ретикулума и образование двойных мембранных везикул, богатых холестерином, связанных с внутриклеточными липидными каплями (LD). Это приводит к формированию так называемой мембранной паутины, которая используется для репликации вируса [8, 9].

Неструктурные белки в мембранной сети работают как репликационный комплекс, обеспечивая синтез положительных цепей РНК HCV на основе отрицательных цепей РНК. Новые цепи РНК и вирусные белки создаются в процессе трансляции. После этого процесса может начаться сборка новых частиц вируса HCV. Для этого необходимо освободить реплицированные геномы из мембранной структуры, чтобы они могли взаимодействовать с центральным белком, образующим капсид вириона [9, 10].

Предполагается, что начальные стадии сборки HCV требуют ассоциации между core-белком и LD, которые представляют собой цитозольные запасающие органеллы, продуцирующиеся в эндоплазматическом ретикулуме и состоящие из триглицеридов и эфиров холестерина, окруженных фосфолипидными монослоями с различными белками на поверхности [9-11].

Первый этап образования ЛПОНП требует липидирования аполипопротеина В-100 (апоВ-100), которое опосредовано микросомальным белком - переносчиком триглицеридов (MTP), для образования пре-ЛПОНП частиц. Пре-ЛПОНП впоследствии сливаются с каплями, богатыми триглицеридами, с образованием ЛПОНП. Включение апо-Е и апо-CIII на поверхность LD, по-видимому, опосредуется ингибиторами MTP. Зрелый HCV связывается с ЛПОНП и высвобождается через путь секреции ЛПОНП в виде липопротеинов низкой плотности [12].

Метаболический синдром и HCV-инфекция

Научный интерес вызывают метаболические нарушения, выявляемые у больных гепатитом С, поскольку они встречаются часто и имеются данные, подтверждающие непосредственную роль вируса в их развитии. В ходе инфекционного процесса хронического гепатита С (ХГС) возможно формирование инсулинорезистентности (ИР) при отсутствии других факторов развития метаболического синдрома [13].

Известно, что примерно у половины пациентов с ХГС имеется гепатоцитарный стеатоз или ИР, а у четверти - выраженная ИР. У больных ХГС сахарный диабет (СД) 2‑го типа развивается чаще, чем среди населения или у больных хроническим гепатитом другой этиологии. Последствия этих метаболических изменений, обнаруженных у пациентов с гепатитом С, не только способствуют прогрессированию фиброза, но также влияют на репликацию HCV и шансы на излечение, так как ИР ухудшает устойчивый ответ на пегинтерферон с рибавирином у пациентов с ХГС [14].

При ИР возможна блокировка липолиза с увеличением поступления свободных жирных кислот в печень, ингибируя при этом окисление и транспорт липидов, способствуя образованию жировых вакуолей, а также сопровождаясь высоким уровнем фактора некроза опухоли и снижением концентрации адипонектина. Хотя ИР выявляют от одной трети до половины больных ХГС без цирроза печени и без диабета, распространенность метаболического синдрома низкая - не превышает 5-8% больных. Таким образом, HCV-инфекция изменяет передачу сигналов инсулина и способствует резистентности, но не оказывает такого же эффекта на другие компоненты, определяющие метаболический синдром.

Связь между развитием ИР и инфекционным процессом ХГС была ограничена более поздними стадиями заболевания, особенно в случаях развитого фиброза. Однако более чем у трети пациентов имеется ИР при отсутствии ожирения, диабета или выраженного фиброза. У больных диабетом частота выявления гепатита С выше, чем в контрольной группе или у пациентов с гепатитом В [15].

Помимо прямой связи с атеросклерозом, ЛПОНП также играют важную роль в развитии метаболического синдрома и резистентности к инсулину. В нормальном физиологическом состоянии инсулин подавляет продукцию и секрецию ЛПОНП. У людей с ИР наблюдается усиленный синтез ЛПОНП, а сниженный клиренс ЛПОНП часто выявляется как повышенный уровень триглицеридов в плазме крови. У пациентов с ИР также наблюдается дисфункция накопления липидов в жировой ткани, что делает их склонными к гиперлипидемии [16].

Холестерин ЛПОНП также связан с заболеваниями печени, такими как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и гепатит. Содержание жира в печени ранее связывали с другими признаками хронической резистентности к инсулину, такими как непереносимость глюкозы, повышенный уровень инсулина и внутрибрюшной жир.

У пациентов с НАЖБП повышен гидролиз внутрипеченочных триглицеридов, что приводит к увеличению секреции ЛПОНП. Пациенты с НАЖБП также имеют измененный синтез, окисление и восстановление ЛПОНП из-за нарушения действия инсулина. Было высказано предположение, что ослабление действия инсулина приводит к увеличению отложения липидов из жировой ткани в печень. Повышение уровня глюкозы в крови может еще больше увеличить накопление жира в печени, что приводит к увеличению продукции ЛПОНП и ведет к ожидаемой гиперлипидемии, связанной с диабетом [17].

Таким образом, ИР связана с более выраженным прогрессированием фиброза, вероятно, из-за его участия в развитии стеатоза печени, который вызывает большую некровоспалительную активность и ускоряет прогрессирование фиброза [18].

Среди факторов, участвующих в прогрессировании фиброза у пациентов с гепатитом С и ИР, можно выделить стеатоз, гипоадипонектинемию, гиперлептинемию и повышенный уровень фактора некроза опухоли.

Заключение

Вирус гепатита С оказывает влияние на механизмы жирового обмена в гепатоцитах. Наличие и степень гипохолестеринемии определяют прогноз больных ХГС. Высокие уровни липопротеинов низкой и высокой плотности чаще выявляют у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию. Это может быть связано с тем, что уровни холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности в сыворотке крови имеют значение для проникновения HCV в клетки-мишени и для репликации вируса.

Однако важно рассматривать измененный липидный обмен у пациентов с ХГС как одно из звеньев метаболического синдрома. Пациенты с ХГС имеют более высокий риск развития ИР, чем при других заболеваниях печени. Риск развития ИР связан с уровнем РНК ВГС и генотипом вируса. Core-белок HCV индуцирует деградацию субстрата тирозиназной активности инсулинового рецептора. Состояние снижения сигнализации инсулинового рецептора в условиях активной репликации HCV увеличивает прогрессирование фиброза. Эрадикация вируса сопровождается снижением ИР и улучшением показателей углеводного обмена.

Важное значение в развитии метаболического синдрома у больных ХГС могут иметь изменения в структуре генов, кодирующих ферменты-регуляторы липидного обмена. С одной стороны, это влияет на метаболические процессы в организме, а с другой - может модифицировать репликативную активность HCV, вызывающего развитие стеатоза, как одного из проявлений метаболического синдрома.

Литература

1. Chaudhari R., Fouda S., Sainu A., Pappachan J.M. Metabolic complications of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2021. Vol. 27. P. 1267-1282.
2. d’Avigdor W.M.H., Budzinska M.A., Lee M., Lam R., Kench J., Stapelberg M. et al. Virus genotype-dependent transcriptional alterations in lipid metabolism and inflammation pathways in the hepatitis C virus-infected liver // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. Article ID 10596.
3. Zarębska-Michaluk D. Genotype 3-hepatitis C virus’ last line of defense // World J. Gastroenterol. 2021. Vol. 27. P. 1006-1021.
4. Valiakou V., Eliadis P., Karamichali E., Tsitsilonis O., Koskinas J., Georgopoulou U. et al. Differential expression of the host lipid regulators ANGPTL-3 and ANGPTL-4 in HCV infection and treatment // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. P. 7961.
5. Iossa D., Vitrone M., Gagliardi M., Falco E., Ragone E., Zampino R. et al. Anthropometric parameters and liver histology influence lipid metabolic changes in HCV chronic hepatitis on direct-acting antiviral treatment // Ann. Transl. Med. 2021. Vol. 9. P. 35.
6. Kumar A., Hossain R.A., Yost S.A., Bu W., Wang Y., Dearborn A.D. et al. Structural insights into hepatitis C virus receptor binding and entry // Nature. 2021. Vol. 598. P. 521-525.
7. Elabd N.S., Tayel S.I., Elhamouly M.S., Hassanein S.A., Kamaleldeen S.M., Ahmed F.E. et al. Evaluation of microRNA-122 as a biomarker for chronic hepatitis c infection and as a predictor for treatment response to direct-acting antivirals // Hepat. Med. 2021. Vol. 13. P. 9-23.
8. Panigrahi M., Thibault P.A., Wilson J.A. MicroRNA 122 affects both the initiation and the maintenance of hepatitis C virus infections // J. Virol. 2022. Vol. 96. Article ID e0190321.
9. Olzmann J.A., Carvalho P. Dynamics and functions of lipid droplets // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019. Vol. 20. P. 137-155.
10. Cosset F.L., Mialon C., Boson B., Granier C., Denolly S. HCV interplay with lipoproteins: inside or outside the cells? // Viruses. Vol. 12. P. 434.
11. Близнюк С.А., Бубнова М.Г., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия: современное состояние проблемы и лечебно-профилактическая помощь // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Т. 19, № 5. С. 247-251.
12. Ferreira L.D., Pulawa L.K., Jensen D.R., Eckel R.H. Overexpressing human lipoprotein lipase in mouse skeletal muscle is associated with insulin resistance // Diabetes. 2001. Vol. 50, N 5. P. 1064-1068. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.50.5.1064 PMID: 11334409.
13. Conjeevaram H.S., Kleiner D.E., Everhart J.E., Hoofnagle J.H., Zacks S., Afdhal N.H. et al. Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2007. Vol. 45. P. 80-87. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.21455
14. Romero-Gómez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J., Salmerón J., Diago M., Fernández-Rodríguez C.M. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, N 3. P. 636-641.
15. Harrison S.A., Ramrahiani S., Brant E.M., Anbari M.A., Cortese C., Bacon B.R. Insulin resistance in patients with chronic hepatitis C: etiology and impact of treatment // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 6, N 8. P. 864-866. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2008.03.024
16. Mendivil C.O., Rimm E.B., Furtado J., Sacks F.M. Apolipoprotein E in VLDL and LDL with apolipoprotein C-III is associated with a lower risk of coronary heart disease // J. Am. Heart Assoc. 2013. Vol. 2, N 3. Article ID e000130.
17. Ситников И.Г., Розина В.Л. Метаболические нарушения и изменения состава тела как факторы риска прогрессирования хронического вирусного гепатита C // Вестник ИвГМА. 2019. № 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metabolicheskie-narusheniya-i-izmeneniya-sostava-tela-kak-faktory-riska-progressirovaniya-hronicheskogo-virusnogo-gepatita-s (дата обращения: 05.02.2024).
18. Moucari R., Asselah T., Cazals-Hatem D., Voitot H., Boyer N., Ripault M.P. et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis // Gastroenterology. 2008. Vol. 134. P. 416-423. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.11.010

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)