Анализ клинического течения пневмонии, вызванной карбапенеморезистентными штаммами Klebsiella pneumoniae, устойчивыми и чувствительными к комбинациям антибиотиков

• Левченко Кристина Владимировна
• Мицура Виктор Михайлович
• Тапальский Дмитрий Викторович
• Карпова Елена Васильевна
• Бондаренко Василий Николаевич
• Чмыхова Ирина Анатольевна

Резюме

Цель исследования - анализ клинико-лабораторных показателей и исходов пневмоний, вызванных карбапенеморезистентными штаммами Klebsiella pneumoniae.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование типа "случай-контроль". Основная группа - 25 человек с пневмонией, вызванной K. pneumoniae, обладающей устойчивостью к комбинации меропенем+амикацин+колистин; группа сравнения - 25 пациентов (пневмония вызвана K. pneumoniae, чувствительной к данной комбинации антибактериальных препаратов). Проанализированы клинико-лабораторные данные, сопутствующие заболевания, исходы заболевания. Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи пакета программ Statistica 12.5. Рассчитывали показатель летальности, медиану и межквартильный интервал [Q25-Q75], определяли 95% доверительный интервал, значение критерия χ² Пирсона. Для оценки влияния различных факторов на госпитальную летальность проводили расчет отношения шансов. Статистически значимыми считали различия при уровне вероятности 95% и более (p<0,05).

Результаты и обсуждение. Пневмония, вызванная карбапенеморезистентными штаммами K. pneumoniae с устойчивостью к комбинации меропенем+амикацин+колистин, характеризовалась более тяжелым течением, высоким удельным весом пациентов, проходивших лечение в условиях отделения интенсивной терапии, высоким риском летального исхода.

Заключение. При лечении пациентов с пневмонией, вызванной K. pneumoniae, и высоким риском летального исхода необходимо не только определение чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам (их комбинациям), но и оценка тяжести состояния для своевременной коррекции терапии и перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Ключевые слова: пневмония; Klebsiella pneumoniae; антибиотико­резистентность; карбапенемо­резистенстность

Проблема роста антибиотикорезистентности условно-патогенных микроорганизмов является наиболее актуальной во всем мире, что обусловлено в том числе чрезмерным использованим антибактериальных препаратов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила патогены группы ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.) представляющими угрозу для здоровья населения, поскольку они устойчивы к более чем одной группе антибактериальных препаратов, являются возбудителями тяжелых внутрибольничных инфекций и частой причиной неблагоприятных клинических исходов [1, 2]. Во время пандемии COVID-19 бактериальные инфекции были частым осложнением, особенно у пациентов, длительно пребывавших в стационаре. ESKAPE-патогены часто выделяли из биоматериала пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), которым длительно проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), а также у большинства пациентов, получивших иммуносупрессивную терапию [3, 4].

Данные последних лет показывают, что во многих регионах мира наиболее опасными из оппортунистических патогенов становятся нозокомиальные штаммы K. pneumoniae с экстремальной резистентностью к антибактериальным препаратам. Для случаев заболеваний, вызванных K. pneumoniae, характерны тяжелое течение и высокая летальность. Длительная госпитализация, перевод пациента из одного стационара в другой способствуют распространению антибиотикорезистентных клебсиелл [5-7]. Во время пандемии COVID-19 распространенность карбапенеморезистентных K. pneumoniae значительно увеличилась, причем эти штаммы часто выделяли не только из биоматериала пациентов ОРИТ, но и других отделений как при поступлении, так и во время госпитализации [8].

Своевременная диагностика и определение чувствительности к антибиотикам, назначение эффективных схем этиотропной терапии, определение факторов риска летального исхода являются важными составляющими лечения пациентов как с пневмонией, ассоциированной с инфекцией COVID-19, так и без нее [5]. Для прогнозирования 30-дневной летальности и необходимости проведения интенсивной терапии в условиях стационара рекомендуют и широко используют шкалу CURB-65 (нарушение сознания, уровень мочевины, частота дыхательных движений, артериальное давление, возраст ≥65 лет) и индекс тяжести пневмонии (Pneumonia severity index, PSI) [9].

При выявлении в биоматериале карбапенеморезистентной K. pneumoniae сложно назначить эффективную эмпирическую антибиотикотерапию. В таких случаях комбинация антибактериальных препаратов является единственной реальной возможностью для достижения клинического эффекта у пациентов [10, 11].

Цель исследования - анализ клинико-лабораторных показателей и исходов пневмоний, вызванных карбапенеморезистентными штаммами K. pneumoniae.

Материал и методы

Проведено ретроспективное обсервационное исследование типа "случай-контроль". Объектом исследования были взрослые пациенты, проходившие лечение в Гомельской областной туберкулезной клинической больнице в 2021-2023 гг. по поводу пневмонии, вызванной K. pneumoniae, в том числе на фоне инфекции COVID-19.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, выделение из мокроты, промывных вод бронхов (ПВБ) K. pneumoniae в диагностически значимых количествах (10⁶ КОЕ/мл и более).

В исследование отобраны пациенты, из образцов мокроты/ПВБ которых были выделены карбапенеморезистентные (устойчивые к меропенему и/или имипенему) штаммы K. pneumoniae. Микробиологическое исследование мокроты и ПВБ выполнено с использованием анализатора VITEK 2 Compact (BioMerieux, Франция). Все полученные штаммы имели профиль множественной (МDR) и экстремальной (XDR) антибиотикорезистентности.

Чувствительность полученных штаммов клебсиелл к комбинациям из двух и трех антибиотиков определена с использованием модифицированного метода тестирования бактерицидности различных комбинаций (Multiple combination bactericidal testing, MCBT) [12]. Все базовые растворы антибактериальных препаратов готовили из порошкообразных чистых субстанций в день выполнения эксперимента, в качестве растворителя использовали стерильную дистиллированную воду. Стерилизующую фильтрацию базовых растворов (фильтры Filtropur S 0.2, Sarstedt, Германия). Определение чувствительности выделенных штаммов к 11 комбинациям антибактериальных препаратов проведено с использованием бульона Мюллера-Хинтона в стерильных 96-луночных круглодонных полистироловых планшетах. Растворы антибактериальных препаратов готовили в фармакокинетических/фармакодинамических концентрациях, приведенных в EUCAST [13].

В качестве основного критерия оценки резистентности исследуемых штаммов к антибактериальным препаратам выбрана комбинация меропенем+амикацин+колистин. Сформированы 2 группы: основная - 25 пациентов с пневмонией, вызванной K. pneumoniae, резистентной к данной комбинации антибактериальных препаратов; группа сравнения - 25 пациентов (того же пола и возраста, что и пациенты основной группы) с пневмонией, из биоматериала которых выделена K. pneumoniae, чувствительная к выше­указанной комбинации (бактерицидный эффект комбинации при тестировании методом MCBT).

Проанализированы клинико-лабораторные данные пациентов, структура сопутствующих заболеваний, данные о предшествующем лечении глюкокортикоидами и антибактериальными препаратами, сроки выявления бактериальной инфекции. Для прогнозирования 30-дневной летальности применяли систему оценки прогноза при пневмонии CURB-65 [9].

Статистическая обработка проведена с использованием программного пакета Statistica 12.5. Для представления данных рассчитывали медиану (Me) и межквартильный интервал [Q25-Q75]. Сопоставление групп по количественным признакам выполнено с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для относительных значений определяли 95% доверительный интервал (95% ДИ) методом Клоппера-Пирсона. Значимость различий относительных долей признаков рассчитана с помощью критерия χ² Пирсона. Для оценки влияния различных факторов на госпитальную летальность проводили расчет отношения шансов (ОШ) с указанием 95% ДИ. Статистически значимыми считали различия при уровне вероятности 95% и более (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Характеристика групп пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной K. pneumoniae, представлена в табл. 1.

Частота сопутствующих заболеваний (см. табл. 1) у пациентов анализируемых групп статистически значимо не различалась (96,0%; 95% ДИ 79,6-99,9 и 92,0%; 95% ДИ 74,0-99,0 соответственно). Полученные данные согласуются с результатами исследования других авторов [14, 15].

Характеристика штаммов K. pneumoniae, выделенных у пациентов основной группы и группы сравнения, по чувствительности к комбинациям антибактериальных препаратов представлена на рис. 1.

В табл. 2 приведена характеристики тяжести состояния пациентов анализируемых групп.

У большего числа пациентов основной группы выявлены высокие баллы (4-5) по системе оценки прогноза при пневмонии CURB-65, что интерпретируется как тяжелое течение пневмонии и высокий риск летального исхода в течение 30 дней (интерпретация риска по шкале CURB-65). Большинство пациентов в обеих группах получали глюкокортикоиды и антибактериальные препараты до получения результата о выявлении резистентной микрофлоры в исследуемом материале, по этому параметру статистически значимых различий между группами не было. Отмечено, что пациенты основной группы имели более длительный срок стационарного лечения до момента выделения K. pneumoniae из исследуемых образцов биоматериала.

Аналогичные результаты получены учеными из Китая, которые установили, что у пациентов с респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, находящимися на ИВЛ и имевшими инфекцию дыхательных путей, вызванную K. pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью, уровень 30-дневной смертности был более высоким [16].

Клиническая характеристика пневмонии, ассоциированной с полирезистентной K. pneumoniae, у пациентов наблюдавшихся групп представлена на рис. 2.

Статистически значимых различий по частоте жалоб пациентов в сравниваемых группах не выявлено, за исключением слабости, которую достоверно чаще отмечали пациенты основной группы (χ²=10,98, р<0,001).

Изменения, выявленные в общем и биохимическом анализах крови, которые получены в день взятия пробы мокроты/ПВБ для микробиологического исследования, представлены в табл. 3.

Установлено, что повышенный уровень прокальцитонина достоверно чаще определяли у пациентов основной группы. Величины медиан числа лейкоцитов в гемограмме пациентов основной и группы сравнения [10,5 (7,0-15,4) и 10,0 (8,9-13,8) ×10⁹/л соответственно], С-реактивного белка в биохимическом анализе крови [114,9 (52,1-140,0) и 69,0 (36,1-140,0) мг/л соответственно], а также лактатдегидрогеназы [654,0 (397,0-786,0) и 434,8 (338,0-543,0) ед/л соответственно] не имели статистически значимых различий (р<0,05).

Выписаны с улучшением либо выздоровлением по завершении лечения 13 (52,0%; 31,3-72,2) пациентов основной группы и 20 (80,0%; 59,3-93,2) пациентов группы сравнения. Неблагоприятный исход достоверно чаще имел место среди пациентов основной группы - в 12 (48,0%; 27,8-68,7) случаях, в 5 (20,0%; 6,8-40,7) случаях - в группе сравнения (χ²=4,37, р=0,037).

Схожие результаты исследования опубликованы A.B. Oliveira, в котором отмечено, что пациенты, имевшие инфекцию дыхательных путей, вызванную полирезистентными штаммами бактерий, имели более тяжелое течение болезни, чем пациенты, инфицированные штаммами, чувствительными к большинству антибактериальных препаратов. Пациентам с пневмонией, вызванной бактериями, устойчивыми к антибактериальным препаратам, потребовалась более длительная ИВЛ (18,0 против 12,0 дней; p<0,001), отмечена более длительная продолжительность пребывания в ОРИТ (23,0 против 16,0 дней; p<0,001) и более высокая летальность (73 против 53%; p<0,001) по сравнению с пациентами, инфицированными чувствительными штаммами. Также отмечено, что наличие инфекции нижних дыхательных путей с множественной лекарственной устойчивостью является независимым предиктором смерти (OШ 2,31; 95% ДИ 1,09-4,89; p=0,028) [17].

Заключение

Пневмония, ассоциированная с устойчивыми к карбапенемам штаммами K. pneumoniae, характеризовалась тяжелым течением, особенно у пациентов, в мокроте/ПВБ которых выявлены устойчивые к карбапенемам штаммы K. pneumoniae с устойчивостью к комбинации меропенем+амикацин+колистин. Этим пациентам чаще проводили ИВЛ, они имели более высокий риск летального исхода в течение ближайших 30 дней, и в этой группе достоверно чаще болезнь заканчивалась летальным исходом.

У пациентов с пневмонией, вызванной устойчивыми к карбапенемам штаммами K. pneumoniae, в связи с высоким риском неблагоприятного исхода необходимо, помимо определения чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам и их комбинациям, оценивать тяжесть состояния, для своевременного перевода в ОРИТ, более пристального наблюдения, успешного лечения и своевременной коррекции терапии.

Литература

1. Tang K.W., Millar B.C., Moore J.E. Antimicrobial Resistance (AMR) // Br. J. Biomed. Sci. 2023. Vol. 80. Article ID 11387. DOI: https://doi.org/10.3389/bjbs.2023.11387 PMID: 37448857.
2. Aloke C., Achilonu I. Coping with the ESKAPE pathogens: evolving strategies, challenges and future prospects // Microb. Pathog. 2023. Vol. 175. Article ID 105963. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2022.105963 PMID: 36584930.
3. Loyola-Cruz M.A., Gonzalez-Avila L.U., Martinez-Trejo A. et al. ESKAPE and beyond: the burden of coinfections in the COVID-19 pandemic // Pathogens. 2023. Vol. 12, N 5. P. 743. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens12050743 PMID: 37242413.
4. Yusof R.С., Norhayati M.N., Azman Y.M. Bacterial coinfection and antibiotic resistance in hospitalized COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis // PeerJ. 2023. Vol. 26, N 11. Article ID 15265. DOI: https://doi.org/10.7717/peerj.15265
5. Choi M.H., Kim D., Lee K.H., Cho J. H. et al. Changes in the prevalence of pathogens causing hospital-acquired bacterial pneumonia and the impact of their antimicrobial resistance patterns on clinical outcomes: a propensity-score-matched study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2023. Vol. 62, N 3. Article ID 106886. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2023.106886
6. Ashurst J.V., Dawson A. Klebsiella pneumonia. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519004 (дата обращения: 19.06.2024).
7. Li L., Li S., Wei X., Lu Z. et al. Infection with Carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae: clinical, virulence and molecular epidemiological characteristics // Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2023. Vol. 12, N 124. DOI: https://doi.org/10.1186/s13756-023-01331‑y
8. Fasciana T., Antonelli A., Bianco G., Lombardo D. et al. Multicenter study on the prevalence of colonization due to carbapenem-resistant Enterobacterales strains before and during the first year of COVID-19, Italy 2018-2020 // Front. Public Health. 2023. Vol. 11. Article ID 1270924. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2023.1270924
9. Zaki H.A., Hamdi A.B., Shaban E. Hussein E.М. et al. The battle of the pneumonia predictors: a comprehensive meta-analysis comparing the pneumonia severity index (PSI) and the CURB-65 score in predicting mortality and the need for ICU support // Cureus. Vol. 15, N 7. Article ID 42672. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.42672
10. Антонова Е.Г., Жильцов И.В., Стахович И.И. Антибактериальная терапия госпитальных инфекций, вызванных карбапенемазопродуцирующими штаммами pneumoniae // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2022. Т. 21, № 3. С. 69-76. DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.69
11. Vitiello А., Sabbatucci М., Boccellino М., Zovi A. et al. Therapeutic and unconventional strategies to contrast antimicrobial resistance: a literature review // Discov. Med. 2023. Vol. 35, N 178. P. 750-756. DOI: https://doi.org/10.24976/Discov.Med.202335178.70
12. Тапальский Д.В. Чувствительность к комбинациям антибиотиков продуцирующих карбапенемазы нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных в Беларуси // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Т. 20, № 3. С. 182-191. DOI: https://doi.org/10.36488/cmac.2018.3.182191
13. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version. 12.0.2022. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. URL: http://www.eucast.org (дата обращения: 19.06.2024).
14. Koupaei M., Asadi A., Mahdizade A.M., Seyyedi Z.S. еt al. Secondary Klebsiella pneumoniae infection in patients with COVID-19: a systematic review // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2024. Vol. 108, N 2. Article ID 116105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2023.116105
15. Huang W., Qiao F., Deng Y., Zhu S. Analysis of risk factors associated with healthcare-associated carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection in a large general hospital: a case-case-control study // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2023. Vol. 42, N 5. P. 529-541. DOI: https://doi.org/10.1007/s10096-023-04578‑w
16. Liu Y., Huang L., Cai J., Zhuet H. et al. Clinical characteristics of respiratory tract infection caused by Klebsiella pneumoniae in immunocompromised patients: a retrospective cohort study // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023. Vol. 13. Article ID 1137664. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1137664
17. Oliveira A.B., Sacillotto G.H., Neves M.F., Silva A.H. et al. Prevalence, outcomes, and predictors of multidrug-resistant nosocomial lower respiratory tract infections among patients in an ICU // J. Bras. Pneumol. 2023. Vol. 49, N 1. Article ID 20220235. DOI: https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20220235 PMID: 36700572.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)