Клинические и иммунологические критерии хронизации течения герпесвирусных инфекций в исходе мононуклеозоподобного синдрома различной этиологии у детей

• Демина Ольга Игоревна
• Чеботарева Татьяна Александровна
• Кузнецова Софья Алексеевна
• Чебуркин Андрей Андреевич
• Тихомиров Дмитрий Сергеевич
• Федянина Ольга Сергеевна
• Туполева Татьяна Алексеевна
• Мазанкова Людмила Николаевна

Резюме

Установление прогностической значимости критериев хронизации течения герпесвирусных инфекций после первого эпизода мононуклеозоподобного синдрома (МС) является актуальной задачей.

Цель исследования - оценка критериев прогноза хронического течения герпесвирусных инфекций у детей, перенесших первый эпизод МС.

Материал и методы. Проведено обсервационное когортное исследование. Методом случайной выборки в исследование включены 107 детей с МС, поступивших в ГБУЗ "ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ" с 2013 до 2018 г. В рамках этиологической диагностики определены лабораторные маркеры вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса человека 6‑го типа (ВГЧ-6): концентрация вирусной ДНК в мононуклеарах периферической крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и определение противовирусных антител класса IgG и IgM методом иммуноферментного анализа (ИФА). Иммунологические показатели оценивали с помощью клеточного биочипа. Глубина катамнестического наблюдения составила от 2 до 6 лет. При статистической обработке результатов достоверность различия частот рассчитывали при помощи параметрических и непараметрических методов, в том числе определяя относительный риск (ОР) и отношение шансов (ОШ), использован ROC-анализ. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты и обсуждение. Отличительным симптомом ВЭБ-инфекции моноэтиологического варианта являлась спленомегалия (p<0,05), при микст-инфекции достоверно чаще выявлены затруднение носового дыхания и гепатомегалия. Первичный моно-ВЭБ инфекционный мононуклеоз является наиболее неблагоприятным прогностическим этиологическим вариантом. Клиническое выздоровление отмечалось у 21 (72,41%) пациента, исход в хроническое течение инфекции - у 8 (27,59%). При сравнении с другими этиологическими вариантами мононуклеозоподобного синдрома ОШ составило 0,3000 (95% доверительный интервал 0,1004-0,8964), p=0,03. Установлено, что при инфекционном мононуклеозе, обусловленном первичной ВЭБ-инфекцией, предиктором исхода в хроническое течение инфекции являются величина иммунорегуляторного индекса >1,2 и доля CD8⁺ атипичных мононуклеаров от CD45RA лимфоцитов <7,4%.

Заключение. Первый эпизод ВЭБ-, ЦМВ- и ВГЧ 6-ассоциированного инфекционного мононуклеоза характеризуется минимальными различиями клинической картины, в связи с чем необходимо проводить лабораторные исследования наличия ДНК герпесвирусов в мононуклеарах крови, с определением ее концентрации, методом ПЦР и антител класса IgM к герпесвирусам с помощью ИФА. В качестве критериев исхода болезни в хроническое течение целесообразно использовать показатели иммунорегуляторного индекса и доли CD8⁺ атипичных мононуклеаров от общего числа лимфоцитов, при этом вспомогательным инновационным методом диагностики является метод клеточного биочипа.

Ключевые слова: дети; мононуклео­зоподобный синдром; инфекционный мононуклеоз; вирус Эпштейна-Барр; цитомегаловирус; вирус герпеса человека 6-го типа; клеточный биочип; хроническое течение инфекции

Инфекции, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae, занимают существенное место в структуре инфекционной заболеваемости, особенно у детей, инфицированность которых оценивается выше 90% [1]. Одним из клинических проявлений активной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом герпеса человека 6‑го типа (ВГЧ-6), является мононуклеозоподобный синдром (МС); типичная клиническая картина характеризуется наличием лихорадки, тонзиллита (как катарального, так и с наложениями на миндалинах) и тонзиллофарингита, лимфаденопатии, увеличения печени и/или селезенки, а также появлением в разные сроки заболевания атипичных мононуклеаров в мазке периферической крови.

Имеются данные, что от 27,5 до 39,5% случаев МС представлен в моноэтиологическом варианте герпесвирусной инфекции, в остальных случаях наблюдается ассоциация двух герпесвирусов или более, при этом первичное инфицирование одним вирусом может быть триггером реактивации другого герпесвируса, персистирующего в организме.

В единичных исследованиях представлены особенности клинических проявлений заболевания, вызванного разными вариантами герпесвирусных инфекций (первичной, реактивированной, комбинацией нескольких инфекционных агентов), однако критерии диагностики, учитывая клинические проявления, не установлены [2-4]. Особенностью МС, ассоциированного с первичной ВЭБ-инфекцией, является вероятность перехода в хроническую активную ВЭБ-инфекцию, которая характеризуется длительным течением, подобным инфекционному мононуклеозу (ИМ), на фоне высокой концентрации ДНК ВЭБ в периферической крови, что обусловливает необходимость лабораторной этиологической диагностики ИМ [5-8]. Для верификации инфекционного агента применяются молекулярные и серологические методы детекции вирусных маркеров, при этом предпочтение отдается прямым и непрямым методам: непосредственное определение герпесвирусов с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и определение уровня антител - вирус-специфических иммуноглобулинов классов M и G к различным вирусным антигенам с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), что позволяет проводить дифференциальную диагностику между первичной инфекцией и реактивацией эндогенного вируса [9].

ВЭБ обладает сложной антигенной структурой, а также реализует сложный механизм становления и поддержания латентной инфекции. Для уточнения стадии инфекционного процесса предпочтительнее определять антитела к его капсидному и раннему антигенам в динамике болезни [10]. Метод ПЦР с детекцией продуктов в режиме реального времени может быть использован для определения вирусных ДНК (ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6) и вирусной нагрузки. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность данного метода, близкую к 100%, не был определен уровень вирусной нагрузки, являющийся диагностически значимым для верификации ИМ [11].

Рутинная гемограмма в плане оценки уровня атипичных мононуклеаров (АМ) как одного из диагностических критериев ИМ также недостаточно информативна, поскольку даже при типичных формах заболевания клетки могут не определяться, а также иметь морфологическую разнородность [12]. Повышение точности диагностики возможно при комплексном определении морфологии клеток и их иммунофенотипировании, что возможно с помощью метода клеточного биочипа, который в практике диагностики ИМ не применялся [13]. Таким образом, разработка клинических и лабораторных критериев диагностики первичной и реактивированной инфекции, количественных и качественных критериев характера и выраженности иммунного ответа при различных этиологических вариантах МС для определения оптимальной терапии и прогнозирования хронического течения болезни, является актуальной задачей.

Цель исследования - оценка критериев прогноза хронического течения герпесвирусных инфекций у детей, перенесших первый эпизод МС.

Материал и методы

В обсервационное когортное исследование за период с 2013 до 2018 г. методом случайной выборки были включены 107 детей с клиническим диагнозом "инфекционный мононуклеоз, период разгара болезни", госпитализированные в инфекционные отделения ГБУЗ "ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ".

Критериями включения пациентов в исследование были первый эпизод МС по данным анамнеза, возраст от 3 мес до 18 лет. Критерии невключения: отсутствие текущей герпесвирусной инфекции по данным лабораторной диагностики; пациенты с ранее перенесенным мононуклеозоподобным заболеванием в анамнезе, получавшие иммунотропные медикаменты менее чем за 1 мес до госпитализации в стационар, имеющие документально подтвержденный первичный иммунодефицит, сопутствующие наследственные, генетические, инфекционные и тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации (сахарный диабет любого типа, пороки развития органов и систем, системные воспалительные заболевания, нарушения обмена веществ).

У пациентов, включенных в исследование, оценивали жалобы, анамнез жизни и заболевания, эпидемиологический анамнез; результаты физикального осмотра, клинических анализов крови, мочи, биохимические параметры с оценкой показателей синдрома цитолиза, холестаза; маркеры воспаления; бактериологического исследования мазков из зева и носа. Определение этиологии болезни проводили с помощью количественного обнаружения ДНК ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6 в мононуклеарах периферической крови методом ПЦР в режиме реального времени и определения методом ИФА иммуноглобулинов класса IgM к VCA ВЭБ, класса IgG к EA ВЭБ, класса IgG к EBNA-1 ВЭБ, класса IgM к ЦМВ, IgG к ЦМВ.

Для одномоментного исследования иммунологических параметров (определение доли клеток в исследуемой суспензии, положительных по различным поверхностным антигенам лейкоцитов) и морфологии лимфоцитов периферической крови, в том числе и АМ, был использован метод клеточных биочипов, описанный ранее [14].

Биочип представляет собой прозрачную пластиковую подложку с иммобилизованными моноклональными мышиными антителами по кластеру дифференцировки (CD), характерному для различных типов лимфоцитов (маркеры В- и Т-клеток и их подгрупп, а также маркеры активации, положительный и отрицательный контроль). При инкубации мононуклеарной фракции периферической крови с биочипом лимфоциты специфически связываются с иммобилизованными на подложке антителами, что позволяет определить содержание клеток (%), положительных по различным CD-антигенам, и оценить их морфологию.

Для статистической обработки результатов исследования применены параметрические и непараметрические методы, использованы пакеты программ IBM SPSS Statistics 24. Рассчитаны относительный риск (ОР) и отношения шансов (ОШ), величина доверительного интервала (ДИ) 95%; использованы двусторонний критерий Фишера, z-test; проведен ROC-анализ. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России от 14 ноября 2017 г., протокол № 13.

Результаты и обсуждение

Медиана возраста включенных в исследование детей с первичным эпизодом МС составляла 3 года с максимальным числом случаев в 2 (19 детей, 18%) и 3 года (20 детей, 19%), достоверной разницы в частоте регистрации МС у мальчиков и девочек не обнаружено. Все обследованные пациенты по этиологии и фазе заболевания были разделены на 5 групп, которые представлены на рис. 1.

Наиболее частыми клиническими симптомами МС, независимо от этиологии заболевания, являлись гепатоспленомегалия и затрудненное, нередко "храпящее", носовое дыхание. Достоверная разница в частоте обнаружения гепатомегалии отмечена в 3‑й [17 (68%) детей] и в 5‑й [8 (44,4%) детей] группе, p=0,028. 1‑я группа характеризовалась большей частотой спленомегалии, нежели 2‑я (19% детей) и 5‑я (28% пациентов), p=0,013 и p=0,031 соответственно. Дети в 1-3‑й группах имели выраженное затруднение носового дыхания с появлением гнусавого оттенка голоса, достоверные различия отмечены между 3‑й (симптом отмечен у 23 детей, 92%) и 4‑й группой (7 детей, 58,3%), а также 5‑й группой (14 детей, 56%), p_3-4=0,025 и p_3-5=0,0045 соответственно. При МС, ассоциированном с ВГЧ-6, симптомокомплекс соответствовал классической клинической картине.

Наибольшее значение абсолютного числа нейтрофилов выявили у пациентов с МС, обусловленным реактивацией ВЭБ-инфекции, как в моноварианте, так и в сочетании с другими герпесвирусами [3‑я и 4‑я группы, 9300±1300 кл/мкл (p_1-2=0,0011) и 9500±2500 кл/мкл (p_1-4=0,015) соответственно] по сравнению с первичной ВЭБ-инфекцией 4700±600 кл/мкл (1‑я группа). Относительный уровень нейтрофилов во 2-5‑й группах был достоверно выше, чем в 1‑й группе.

Для того чтобы выяснить, связано ли повышение количества нейтрофилов с присоединением бактериальной инфекции, сравнивали абсолютное количество нейтрофилов у пациентов с наличием и отсутствием бактериальных осложнений в каждой из 5 групп с МС различной этиологии (см. рис. 1).

Во 2‑й группе у пациентов с осложненным течением МС уровень абсолютного числа нейтрофилов был достоверно выше 12 478±1600 кл/мкл (p=0,038), чем у пациентов без осложнений (7100±1500 кл/мкл), тогда как в остальных группах нейтрофилез не сопровождался развитием осложнений и различия не были достоверными. Высокий уровень нейтрофилов в крови больных МС не всегда свидетельствует о наличии бактериального осложнения и в этой ситуации не может учитываться в качестве показания для назначения антибактериальной терапии, кроме МС, ассоциированного с реактивацией ВЭБ-инфекции (2‑я группа) без признаков наличия других герпесвирусов.

Для большинства детей характерно исчезновение клинических симптомов после перенесенной инфекции, однако у 16 детей, что составляет 19,5% пациентов, инфицированных ВЭБ, отмечены сохраняющиеся при катамнестическом наблюдении изменения, а именно наличие активной герпесвирусной инфекции по результатам лабораторного тестирования, тонзиллита и лимфаденопатии, что соответствует хроническому течению инфекции.

При анализе полученных результатов установлено, что только у детей с ИМ, подтвержденным выявлением ВЭБ, состоялся переход инфекции в хроническое течение. С помощью расчета ОШ и ОР определено, что в 1-4‑й группах (при ИМ, обусловленным ВЭБ) клиническое выздоровление в течение 6 мес наступает реже, чем в 5‑й группе, а именно при МС, вызванном другими возбудителями [точный двусторонний критерий Фишера, p=0,021, ОШ 0,079 (0,005/1,367), p=0,081, ОР 0,805 (0,724/0,895), p=0,0001].

Использование различных методов выявления возбудителя герпесвирусных инфекций позволило оценить частоту выявления антител к данным вирусам методом ИФА при различной вирусной нагрузке. Из 67 детей с ВЭБ-обусловленным ИМ по результатам ПЦР у большинства (51 человек, 76,1%) концентрация вирусной ДНК ВЭБ была менее 2,7 lg копий геном-эквивалента на 10⁵ ядросодержащих клеток периферической крови (копий), а уровень вирусной нагрузки выше этого значения определен только у 16 пациентов (23,9%; p<0,05, z-тест). Выявлено, что при вирусной нагрузке менее 2,7 lg копий шанс выявить маркеры ВЭБ методом ИФА снижается (ОР 1,4489; 95% ДИ 1,1409-1,8399, p=0,0024).

При аналогичной оценке маркеров ЦМВ установлено, что среди пациентов 3‑й группы совпадение результатов наличия вируса по результатам ИФА и ПЦР отмечено лишь у 1 (5,3%) пациента, в 4‑й группе такого совпадения не найдено. Полученные результаты соответствуют известным представлениям о патогенезе вирусной инфекции, согласно которому время от начала активной вирусной репликации критически влияет на вероятность выявления того или иного маркера возбудителя [15]. Принимая во внимание известную последовательность появления маркеров острой фазы инфекции в сыворотке крови, выявление вирусной ДНК в крови является одним из первых маркеров, а продукция иммуноглобулинов В-клетками начинается на 2-4 нед позже (при отсутствии иммунопатологии). При оценке вирусной нагрузки ВГЧ-6 у детей с МС констатирован низкий уровень вирусной ДНК (у 96,2% пациентов ее количество не превышало 2,7 lg копий).

Таким образом, для определения полного спектра этиологически значимых возбудителей МС необходимо одномоментное исследование пациента на наличие вирусных ДНК и противовирусных антител. В острую фазу МС обнаружение ДНК ВЭБ и/или ВГЧ-6 в любой концентрации является диагностически значимым, тем более что при совместном течении у ребенка ВЭБ- и ВГЧ-6 инфекции при детекции одного из вирусов шанс выявить другой снижается (ОШ 0,133; 95% ДИ 0,0537-0,3273, p<0,0001), несмотря на то что клетками-мишенями для репликации ВЭБ являются В-лимфоциты, а ВГЧ-6, как правило, реплицируется в Т-клетках.

Для уточнения доли различных функциональных подгрупп лимфоцитов в составе мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с МС различной этиологии был использован метод клеточных биочипов. Показано, что доля CD8⁺-клеток от всех мононуклеаров периферической крови была достоверно выше у пациентов в 1‑й группе (42,0±4,29%) по сравнению с 2‑й (21,7±3,07%) и 5‑й (18,92±1,50%) группами, p<0,05. Доля клеток, положительных по маркеру активации HLA-DR в 1‑й группе (63,7±5,71%), была также достоверно выше, чем во 2‑й (31,9±3,65%), 4‑й (37,3±5,65%) и 5‑й (34,0±2,96%) группах, p<0,05. Для пациентов с первичной ВЭБ-инфекцией (1‑я и 3‑я группы) было характерно снижение доли В-лимфоцитов (CD19⁺-клеток) до 13,1±1,59 и 12,5±1,54% соответственно по сравнению с 4‑й группой; среднее значение доли CD19⁺-клеток в которой было в пределах нормального значения (21,9±3,11%), p<0,05.

Наибольшее значение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) отмечено в 5‑й группе (1,7±0,17), что достоверно выше, чем в 1‑й и 3‑й группах, состоявших из пациентов с первичной ВЭБ-инфекцией (0,88±0,15 и 1,0±0,14 соответственно), p<0,05. Таким образом, пациенты с ИМ, вызванным первичной ВЭБ-инфекцией, имеют значимо более высокую долю CD8⁺-лимфоцитов в крови, более высокий уровень активации Т-клеток и значимо более низкий ИРИ.

При проведении ROC-анализа установлено, что при МИ, обусловленном первичной ВЭБ-инфекцией (объединенные 1‑я и 3‑я группы), ИРИ <1,1, а при других вариантах МС (реактивация ВЭБ и другие герпесвирусы) соотношение CD4⁺/CD8⁺ >1,1 (чувствительность и специфичность 78%, p=10^-7). Этот факт может позволить использовать ИРИ как дополнительный диагностический критерий при определении этиологии МС.

Ранее, с использованием клеточного биочипа было показано, что клетки с морфологией АМ являются в основном цитотоксичными Т-лимфоцитами с небольшой (до 2%) долей В-клеток [16].

Морфология CD8⁺ АМ, выделенных из крови пациентов с МС, представлена на рис. 3.

С помощью клеточного биочипа в соответствии с методикой, описанной ранее [16], определена доля CD8⁺ АМ от всей фракции мононуклеаров периферической крови пациентов с МС различной этиологии. В 1‑й и 3‑й группах доля CD8⁺ АМ была достоверно выше (32,5±4,05 и 30,6±3,84% соответственно), чем во 2‑й (9,1±1,21%) и в 5‑й (11,4±1,74%) группах, p<0,05.

Одним из диагностических критериев МС считается выявление АМ в периферической крови в количестве более 10% [17]. Тем не менее при оценке уровня АМ с помощью клеточного биочипа установлено, что у большинства пациентов во 2-5‑й группах АМ обнаружены в количестве менее 10%, и только в 1‑й группе количество АМ более 10% было отмечено у большинства пациентов - 61,5% (рис. 4).

Полученные результаты позволяют считать, что нецелесообразно использовать в качестве критерия исхода болезни в хроническое течение определение АМ более 10% в периферической крови у пациентов с МС.

С помощью ROC-анализа определен оптимальный порог доли CD8⁺ AM от всех мононуклеаров периферической крови, отделяющий ИМ, вызванный первичной ВЭБ-инфекцией без (1‑я группа) или в присутствии (3‑я группа) других этиологических агентов: более 4,6 и менее 4,6% соответственно (чувствительность - 78%, специфичность - 86%, p=10^-9).

Неблагоприятным исходом ИМ является переход инфекционного процесса в хроническую форму, поэтому были сопоставлены ИРИ и доля CD8⁺ AM у пациентов, клинически выздоровевших спустя 6 мес после госпитализации в сравнении с пациентами, у которых сформировалось хроническое течение инфекции. Хотя в целом ни значение ИРИ, ни доля CD8⁺ AM среди всех мононуклеаров периферической крови не имели прогностической значимости для суждения о формировании хронического течения инфекции, у пациентов с ИМ, вызванным первичной ВЭБ-инфекцией (1‑я и 3‑я группы), такая значимость обнаружена.

С помощью ROC-анализа доказано, что при ИМ, обусловленном первичной ВЭБ-инфекцией, значение ИРИ <1,2 характерно для исхода в клиническое выздоровление (чувствительность 17%, специфичность - 77%, p=0,02). При ИМ, вызванном первичной ВЭБ-инфекцией, у пациентов с неблагоприятным исходом хронической инфекции доля CD8⁺ AM составляла <7,4%, (чувствительность 67%, специфичность - 67%, p=0,02).

В результате исследования выявлены клинические и иммунологические особенности инфекционного мононуклеоза различной этиологии у детей, имеющие существенное значение для прогнозирования исхода заболевания в его хроническое течение. Показано, что клиническая картина ИМ, ассоциированная с различными герпесвирусами как в моно-, так и микст-вариантах, имеет классические симптомы, и их минимальное различие не позволяет определить этиологию заболевания и активность инфекции. Это определяет необходимость специфической этиологической диагностики и поиска критериев прогнозирования течения болезни.

Обнаружено, что высокий уровень нейтрофилов в крови больных ИМ не всегда свидетельствует о наличии бактериального осложнения и не может учитываться в качестве существенного показания для назначения антибактериальной терапии, за исключением ИМ, ассоциированного с реактивацией ВЭБ-инфекции в моноварианте. Несмотря на то что для уточнения возбудителя ИМ применяются разные методы диагностики, наиболее информативным является сочетание разных методов для исключения диагностических ошибок. Как следует из результатов исследования, оптимальным сочетанием диагностических процедур, позволяющих определить не только этиологию заболевания, но и первичную или реактивированную инфекцию, являются обнаружение ДНК герпесвирусов в мононуклеарах крови методом ПЦР и выявление в крови IgM к герпесвирусам с помощью ИФА. При затруднениях в интерпретации результатов, полученных методами ПЦР и ИФА, а также для оценки иммунного ответа при заболевании, в том числе при отсутствии АМ в результатах общего анализа крови, может применяться метод клеточного биочипа.

Важным диагностическим критерием ИМ считается наличие АМ в периферической крови более 10% [12, 17], однако их оценка с помощью рутинного анализа крови не дает существенной диагностической и прогностической информации; более того, данные клетки могут выявляться в меньшем количестве, несмотря на наличие активной инфекции. Так, при оценке уровня АМ с помощью клеточного биочипа выявлено, что у всех пациентов с ИМ и реактивированной моноинфекцией ВЭБ, а также с моноактивной ВГЧ-6-инфекцией и ее сочетанием с реактивированной ЦМВ-инфекцией АМ обнаруживались в количестве менее 10% и только у большинства детей с ВЭБ первичной моноинфекцией количество АМ было более 10%. Проведенный анализ частоты исхода первого эпизода ИМ в хроническое заболевание выявил его взаимосвязь с этиологией и фазой инфекционного процесса, что позволило установить значимые прогностические критерии.

В качестве критериев исхода болезни в хроническое течение целесообразно использовать показатели иммунорегуляторного индекса и доли CD8⁺ АМ от общего числа мононуклеаров периферической крови, при этом вспомогательным инновационным методом диагностики является метод клеточного биочипа. Особенно важна этиологическая расшифровка для определения предикторов хронического течения инфекции: наибольшим риском для этого является первичная моноинфекция ВЭБ, доля клеток с морфологией АМ <7,4% всех лимфоцитов, связавшихся с моноклональными антителами к CD8 (%CD8⁺ AM от CD45RA), а также показатель иммунорегуляторного индекса >1,2 по данным метода клеточного биочипа. Комплексный подход к клинико-лабораторному обследованию каждого ребенка позволит качественно оценивать риск перехода инфекции в хроническое течение после первого эпизода инфекционного мононуклеоза и может служить основой катамнестического наблюдения и проведения лечебно-реабилитационных мероприятий.

Заключение

Таким образом, для дифференциальной диагностики МС необходимо проводить лабораторные исследования на наличие ДНК герпесвирусов в мононуклеарах крови и определение ее концентрации методом ПЦР, а также выявление антител класса IgM к герпесвирусам с помощью ИФА. В качестве критериев исхода болезни в хроническое течение целесообразно использовать показатели иммунорегуляторного индекса и доли CD8⁺ АМ от общего числа лимфоцитов, при этом вспомогательным инновационным методом диагностики является метод клеточного биочипа.

Литература

1. Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Герпесвирусные инфекции человека: клинические особенности и возможности терапии // РМЖ. 2018. Т. 26, № 8-1. С. 39-45.
2. Мартынова Г.П., Кузнецова Н.Ф., Мазанкова Л.Н., Шарипова Е.В. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным инфекционным мононуклеозом. 2013. Код протокола: 91500.11.В27.001-2013. URL: http://niidi.ru/dotAsset/a6816d03-b0d9-4d37-9b09-540f48e3ed43 (дата обращения: 14.05.2024).
3. Шарипова Е.В., Бабаченко И.В. Герпес-вирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы) // Журнал инфектологии. 2013. Т. 5, № 2. С. 5-12. DOI: https://doi.org/10.22625/2072-6732-2013-5-2
4. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Шамшева О.В., Учайкин В.Ф., Молочкова О.В., Новосад Е.В. и др. Роль герпесвирусной инфекции IV, V и VI типов в инфекционной и соматической патологии у детей // Педиатрия. 2017. Т. 96. № 4. С. 42-47. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-4-42-47
5. Якушина С.А., Кистенева Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна-Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 1. С. 22-27. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-1-22-27
6. Мартынова Г.П., Кузнецова Н.Ф., Богвилене Я.А., Евреимова С.В. Течение инфекционного мононуклеоза на современном этапе // Вопросы практической педиатрии. Т. 12, № 3. С. 72-76. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2017-3-72-76
7. Kawada J.I., Ito Y., Ohshima K., Yamada M., Kataoka S., Muramatsu H. et al.; Committee for Guidelines for the Management of Chronic Active EBV Disease, Related Disorders (the MHLW Research Team in Japan). Updated guidelines for chronic active Epstein-Barr virus disease // Int. J. Hematol. 2023. Vol. 118, N 5. P. 568-576. DOI: https://doi.org/10.1007/s12185-023-03660-5
8. Iemura T., Kondo T., Hishizawa M., Yamashita K., Kimura H., Takaori-Kondo A. NK-cell post-transplant lymphoproliferative disease with chronic active Epstein-Barr virus infection-like clinical findings // Int. J. Infect. 2019. Vol. 88. P. 31-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.07.039
9. Дроздова Н.Ф., Фазылов В.Х. Инфекционный мононуклеоз, обусловленный вирусом Эпштейна-Барр: клинико-патогенетические аспекты (обзор литературы) // Вестник современной клинической медицины. 2018. Т. 11. № 3. С. 59-65. DOI: DOI: https://doi.org/10.20969/VSKM.2018.11(3).59-65
10. Наговицына Е.Б. Современные подходы к диагностике и лечению инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр-вирусной этиологии // Дальневосточный медицинский журнал. 2016. № 3. С. 45-50.
11. Демина О.И., Тихомиров Д.С., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Туполева Т.А. Клиническая значимость вирусологических методов верификации этиологии инфекционного мононуклеоза // Детские инфекции. 2020. Т. 19, № 2. С. 29-37. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2020-19-2-29-37
12. Кишкун А.А. Лабораторная диагностика инфекционного мононуклеоза // Лабораторная медицина. № 10. С. 43-47.
13. Kuznetsova S.A, Fedyanina O.S. Leukocyte morphology on an anti-CD antibody microarray for acute leukemia diagnosis: morphology rejuvenated // Open Access J. Trans. Med. Res. 2018. Vol. 2, N 3. P. 97-8. DOI: https://doi.org/10.15406/oajtmr.2018.02.00045
14. Khvastunova A.N., Kuznetsova S.A., Al-Radi L.S., Vylegzhanina A.V., Zakirova A.O., Fedyanina O.S. et al. Anti-CD antibody microarray for human leukocyte morphology examination allows analyzing rare cell populations and suggesting preliminary diagnosis in leukemia // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 12573. DOI: https://doi.org/10.1038/srep12573
15. Шестакова И.В., Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Прокопенко Е.И., Эсауленко Е.В., Сухорук А.А. Цитомегаловирусная болезнь у взрослых. Клинические рекомендации. 2016. Код протокола: 565. 46 с. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=29848755 (дата обращения: 28.01.2025).
16. Fedyanina O.S., Filippova A.E., Demina O.I., Zhuliabina O.A., Tikhomirov D.S., Filatov A.V. et al. The nature and clinical significance of atypical mononuclear cells in infectious mononucleosis caused by the Epstein-Barr virus in children // J. Infect. Dis. 2021. Vol. 223, N 10. P. 1699-1706. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa601
17. Ebell M.H., Call M., Shinholser J., Gardner J. Does this patient have infectious mononucleosis? The rational clinical examination systematic review // JAMA. 2016. Vol. 315, N 14. P. 1502-1509. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2016.2111

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)